茜素氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及茜素衍生物，具體涉及茜素氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 茜素（Alizarin，化學名稱為1，2_二羥基9, 10-蒽醌），自從茜素從茜草根部被提 取純化后，茜素及其衍生物有在全合成、結構改造，生物活性方面的研究引起了人們廣泛的 關注。已有的研究表明，茜素具體降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒的作用，也有報道茜素具有一 定的抗腫瘤活性。
[0003] α -氨基膦酸酯是具有生物活性和藥物活性的中間體化合物，目前已被廣泛用于 抗生素、殺菌劑、酶抑制劑以及除草劑等方面。但目前尚未見有在茜素中引入α-氨基膦酸 酯這種官能團的衍生物以及這類衍生物在抗腫瘤方面的公開報道。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一類結構新穎的茜素氨基膦酸酯衍生物，以及它 們的合成方法和應用。
[0005] 本發明所述的茜素氨基膦酸酯衍生物，其結構通式如下式（I)所示：
[0006]
【主權項】
1. 茜素氨基膦酸酯衍生物，其結構通式如下式（I)所示：
其中，R為對溴苯、鄰溴苯、間溴苯、對氟苯、鄰氟苯、對氯苯、間氯苯、鄰氯苯、間甲氧基 苯、鄰甲氧基苯、苯、I-萘、對甲氧基苯、間甲基苯、對甲基苯、間氟苯或2-萘。
2. 權利要求1所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，包括以下步驟： 1) 以茜素和2-溴丙酸為原料，溶于極性溶劑中，在縛酸劑氫氧化鉀存在的條件下反應 至完全，向反應液中加入乙酸乙酯，水洗，收集水層，將水層調至酸性，有沉淀析出，過濾，收 集沉淀，干燥，得到2- (1-羥基-9, 10-二氧代-9, 10-二氫蒽_2_基氧基）丙酸； 2) 以2-( 1-羥基-9, 10-二氧代-9, 10-二氫蒽-2-基氧基)丙酸和α -氨基膦酸酯為 原料，溶于極性溶劑中，在催化劑1-羥基苯并三唑和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下反應至完全；向反應液中加入三氯甲烷，水洗，收集有機層， 上硅膠柱層析，用由體積比為1 :4~100的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，洗脫液 蒸干溶劑，即得到相應的茜素氨基膦酸酯衍生物。
3. 根據權利要求2所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：步驟2)中， 所述的α-氨基膦酸酯為： α _0, 0'二乙基氨基（4-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（2-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-溴苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（4-氟苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（2-氟苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（4-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（3-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（2-氯苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（2-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α 二乙基氣基(苯基）甲基勝酸二乙醋； α-0,0'二乙基氨基（1-萘基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（4-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（3-甲基苯基）甲基膦酸二乙酯； α -0, 0'二乙基氨基（4-甲苯基）甲基膦酸二乙酯； α _0, 0'二乙基氨基（3-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；或 α-〇,〇'二乙基氨基（2-萘基）甲基膦酸二乙酯。
4. 根據權利要求2所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：步驟1)和2) 中，所述的極性溶劑為選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或任意兩種以上的組合。
5. 根據權利要求2~4中任一項所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步驟1)中，所述縛酸劑氫氧化鉀的加入量為茜素物質的量的3~5倍。
6. 根據權利要求2~4中任一項所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步驟1)中，所述反應的溫度為低于50°C。
7. 根據權利要求2~4中任一項所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步驟2)中，所述催化劑1-羥基苯并三唑的加入量為2- (1-羥基-9, 10-二氧代-9, 10-二 氫蒽-2-基氧基)丙酸物質的量的0. 05~0. 5倍；所述縮合劑1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙 基碳二亞胺鹽酸鹽的加入量為2- (1-羥基-9, 10-二氧代-9, 10-二氫蒽-2-基氧基)丙酸 物質的量的1~2倍。
8. 根據權利要求2~4中任一項所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于： 步驟2)中，所述反應的溫度為低于80°C。
9. 權利要求1所述的茜素氨基膦酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10. 以權利要求1所述的茜素氨基膦酸酯衍生物為有效成分制備的抗腫瘤藥物。
【專利摘要】本發明公開了一系列茜素氨基膦酸酯衍生物及它們的合成方法和應用。所述茜素氨基膦酸酯衍生物的合成方法為：先以茜素和2-溴丙酸為原料，溶于極性溶劑中，在縛酸劑氫氧化鉀存在的條件下反應得到2-（1-羥基-9,10-二氧代-9,10-二氫蒽-2-基氧基）丙酸；再以2-（1-羥基-9,10-二氧代-9,10-二氫蒽-2-基氧基）丙酸和α-氨基膦酸酯為原料，溶于極性溶劑中，在催化劑1-羥基苯并三唑和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下反應至完全；向反應液中加入三氯甲烷，水洗，收集有機層，上硅膠柱層析純化，即得。所述茜素氨基膦酸酯衍生物，其結構通式如下式(I)所示：
【IPC分類】C07F9-40, A61P35-00, A61K31-662
【公開號】CN104744510
【申請號】CN201310730928
【發明人】王恒山, 潘英明, 姚貴陽, 葉鰻儀, 黃日鎮
【申請人】廣西師范大學
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月25日