一種制備高純度茶堿的方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及茶堿制備技術領域，尤其涉及一種制備高純度茶堿的方法。
【背景技術】
[0002] 茶堿為甲基嘌呤類藥物，化學名稱為1，3-二甲基-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二 酮，具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮中樞經系統等作用，可用于治療支氣管哮喘、肺氣 月中、支氣管炎、心臟性呼吸困難。其結構式為：
[0003]
【主權項】
1. 一種制備高純度茶堿的方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 按摩爾份將48-51份6-氨基脲嘧啶加入裝有二甲基亞砜溶液的第一反應容器中， 攪拌ll-14h，接著加入208-211份氫化鈉后攪拌至無氣泡產生后繼續攪拌2-2. 5h，然后以 26-29mol/min的速度向第一反應容器中滴加260-290份碘甲烷，繼續攪拌42-45min，再向 第一反應容器中加入水并滴加濃鹽酸至pH為1. 5-2,接著加入二氯甲烷后攪拌24-27min， 靜置分層，將下層液體取出后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至溶液呈中性，真空除溶劑后得到 物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亞砜溶液的摩爾體積比（mmol/ml)為48-51 :280-310， 二甲基亞砜溶液與水的體積比為2. 8-3. 2:1 ; 52、 按重量份將10-13份物料A加入620-635份甲酸，加熱至102-105°C回流8-12h后， 繼續加入飽和碳酸氫鈉溶液至無晶體繼續析出，過濾得到固體物料B ; 53、 將固體物料B置于第二反應容器中，加入混合酸溶液后，加熱至97-KKTC，回流 I- 1. 3h，再加入冰水至無晶體繼續析出后，過濾得到固體固體物料C，其中混合酸溶液為發 煙硝酸和濃硫酸按體積比為0. 9-1. 2:0. 8-1. 1混合而成，固體物料B與混合酸溶液的質量 體積比（g/L)為 99-102:0. 5-1. 5 ; 54、按重量份將3-6份鐵粉加入19-22份無水乙酸中，繼續加入0. 7-1份固體物料C， 加熱至119-122°C，回流32-35min，加入飽和碳酸氫鈉溶液，接著加入混合有機溶劑攪拌均 勻，靜置分層，取下層溶液，真空除去混合有機溶劑后得到茶堿，其中混合有機溶劑為乙酸 乙酯和二氯甲烷按體積比為〇. 9-1. 2:0. 8-1. 1混合而成，無水乙酸與飽和碳酸氫鈉溶液 的質量體積比（g/L)為0. 8-1. 1:1. 9-2. 2,飽和碳酸氫鈉溶液與混合有機溶劑的體積比為 2. 1~2, 4:3. 2~3, 5 〇
2. 根據權利要求1所述制備高純度茶堿的方法，其特征在于，Sl中，按摩爾份將49-50 份6-氨基脲嘧啶加入裝有二甲基亞砜溶液的第一反應容器中，攪拌12-13h，接著加入 209-210份氫化鈉后攪拌至無氣泡產生后繼續攪拌2. 2-2. 4h，然后以27-28mol/min的速度 向第一反應容器中滴加270-280份碘甲烷，繼續攪拌43-44min，再向第一反應容器中加入 水并滴加濃鹽酸至pH為1. 7-1. 9,接著加入二氯甲烷后攪拌25-26min，靜置分層，將下層液 體取出后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至溶液呈中性，真空除溶劑后得到物料A，其中6-氨基 脲嘧啶和二甲基亞砜溶液的摩爾體積比（mmol/ml)為49-50 :290-300,二甲基亞砜溶液與 水的體積比為2. 9-3. 1:1。
3. 根據權利要求1或2所述制備高純度茶堿的方法，其特征在于，S2中，按重量份將 II- 12份物料A加入625-630份甲酸，加熱至103-104°C回流9-10h后，繼續加入飽和碳酸 氫鈉溶液至無晶體繼續析出，過濾得到固體物料B。
4. 根據權利要求1-3任一項所述制備高純度茶堿的方法，其特征在于，S3中，將固體 物料B置于第二反應容器中，加入混合酸溶液后，加熱至98-99°C，回流1. 1-1. 2h，再加入 冰水至無晶體繼續析出后，過濾得到固體固體物料C，其中混合酸溶液為發煙硝酸和濃硫 酸按體積比為1-1. 1:0.9-1混合而成，固體物料B與混合酸溶液的質量體積比（g/L)為 100-101:0. 7-1. 2〇
5. 根據權利要求1-4任一項所述制備高純度茶堿的方法，其特征在于，S4中，按重 量份將4-5份鐵粉加入20-21份無水乙酸中，繼續加入0. 8-0. 9份固體物料C，加熱至 120-121°C，回流33-34min，加入飽和碳酸氫鈉溶液，接著加入混合有機溶劑攪拌均勻，靜 置分層，取下層溶液，真空除去混合有機溶劑后得到茶堿，其中混合有機溶劑為乙酸乙酯和 二氯甲烷按體積比為1-1. 1:0. 9-1混合而成，無水乙酸與飽和碳酸氫鈉溶液的質量體積比 (g/L)為0. 9-1:2-2. 1，飽和碳酸氫鈉溶液與混合有機溶劑的體積比為2. 2-2. 3:3. 3-3. 4。
【專利摘要】本發明公開了一種制備高純度茶堿的方法，包括：采用6-氨基脲嘧啶、二甲基亞砜溶液、氫化鈉和碘甲烷進行甲基化反應，再加入甲酸進行羧基化反應后，通過加入由發煙硝酸和濃硫酸混合而成的混合酸溶液并加熱回流進行亞硝基化反應，最后加入鐵粉、無水乙酸進行合環反應制備得到茶堿。本發明工藝簡單，反應條件要求低，相對于現有技術收率得到提高，而且所得茶堿純度高。
【IPC分類】C07D473-08
【公開號】CN104744471
【申請號】CN201410610155
【發明人】王康林, 呂賓
【申請人】合肥平光制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年10月31日