trans-四氫異喹啉酮-4-羧酸衍生物的合成方法與醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類trans-四氫異喹啉酮-4-羧酸衍生物的 選擇性合成方法及其醫藥用途，特別是用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是以異常細胞失控增生和擴散為特征的疾病。美國癌癥學會2014年的《全球 癌癥事實和數據》報告顯示：2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡，其 中中國新增307萬癌癥患者并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21. 9%和26. 8%。 報告預測全球癌癥病例將呈現迅猛增長態勢，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年 的1900萬人，到2035年將達到2400萬人。癌癥已經成為嚴重危害人類健康和生命的重大 疾病，迄今仍沒有非常滿意的治療方法，因此開發低毒高效的抗腫瘤藥物迫在眉睫。腫瘤的 生長、發展和轉移有賴于腫瘤血管網絡，一般體積超過1至2mm 3的腫瘤即進入血管期，其繼 續生長需要新生血管維持營養供給和排泄代謝產物，如果沒有新生血管形成，腫瘤就將保 持休眠狀態甚至退化。腫瘤血管網不僅為腫瘤的繼續生長提供營養和氧氣，還能為腫瘤的 侵襲和轉移提供路徑。所以阻斷腫瘤組織的血管系統就能達到抑制腫瘤的生長和轉移的目 的，這為腫瘤的治療提供了一種新的思路。
[0003] 自1971年腫瘤血管生成（tumor angiogenesis)概念提出以來，其相關機制研宄 發展迅速。腫瘤組織誘導的血管生成是一個復雜的多因素調節的過程。研宄發現，與腫瘤 血管生成相關的因子有30多種，如血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管抑素（angiostatin)、纖維蛋白生長因子（fibroblast growth factor) 等。腫瘤血管生成方式主要有以下四種：①出芽式血管生成（angiogenic sprouting)， 腫瘤血管生成時，在血管生成因子和細胞因子刺激下，靜息狀態的血管內皮細胞降解 基底膜，侵入細胞外基質，形成條索、增生，構成新毛細血管狀增生；②套疊式血管生成 (intussusceptive angiogenesis)，腫瘤血管生成時，相對的毛細血管壁向管腔內凹陷，逐 漸靠近并相互接觸、融合，融合處管膜由纖維原細胞和周細胞構成的間充質細胞填充，形成 柱狀間隙或血管組織結構；③血管生成擬態（vasculogenic mimicry):腫瘤的血管生成不 依賴內皮細胞，而是通過腫瘤細胞自身變形和與細胞外基質作用，模擬血管壁結構形成可 輸送血液的管道系統，重塑腫瘤微循環，并可與宿主血管連通使腫瘤獲得血液供應；④馬賽 克血管（mosaic blood vessel):腫瘤細胞和血管內皮細胞相間排列在腫瘤血管壁上共同 形成腫瘤血管內腔，其可能是血管生成擬態和內皮依賴性血管之間的過渡形式。
[0004] 血管生成抑制劑能夠特異性地靶向遺傳上穩定的內皮細胞，不良反應少，且不易 產生耐藥性，或產生比傳統細胞毒化療藥物低很多的耐藥性，目前已作為大多數腫瘤治療 的重要一線藥物。血管生成抑制劑按照其作用機理可分為以下幾類：①內源性的血管生成 抑制劑，如血管抑素（angiostatin)和內皮抑素（endostatin);②抑制血管生成因子活化 的藥物，如內皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑和血管 內皮細胞生長因子受體 2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2) 抑制劑；③具有抑制腫瘤血管生成作用的化療藥物，目前已被證實的有環磷酰胺、紫杉醇、 長春新堿和羥基喜樹堿等。
[0005] 本課題組以trans-四氫異喹啉酮-4-羧酸為母核，設計并合成了一類全新的具有 良好血管生成抑制活性的衍生物，為開發新型抗腫瘤血管藥物提供了基礎。
【發明內容】
[0006] 本發明公開了一類結構為通式I的trans-四氫異喹啉酮-4-羧酸衍生物或其藥 學上可接受的鹽。經藥理實驗證明該類化合物具有良好的抗人臍靜脈內皮細胞（HUVEC)增 殖活性，可用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途。
[0007]
【主權項】
1. 通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中Rp R2代表氫、甲氧基，
其中R3代表二甲氨基、二乙氨基、四氫吡咯基、哌啶基、嗎啉基、N-甲基哌嗪基； 其中3-C和4-C的立體構型為trans-構型。
2. 權利要求1中通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中RpR2代表甲氧基，R 3代 表哌啶基，二乙氨基。
3. 權利要求1中通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R i代表甲氧基，R2代表 氫，R3代表四氫吡咯基，N-甲基哌嗪基。
4. 一種藥物組合物，其中含有權利要求1至3中任一項的化合物及藥學上可接受的載 體。
5. 權利要求1至3中任一項的化合物用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途。
6. 以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI)為縮合劑、1-羥基苯 并三唑（HOBT)為催化劑，以cis-構型的IV與V選擇性合成權利要求1至3中任一項化合 物的合成方法。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類具有通式I結構的trans-四氫異喹啉酮-4-羧酸衍生物，其醫藥用途，特別是用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途，以及以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)為縮合劑、1-羥基苯并三唑(HOBT)為催化劑，以cis-構型的IV與V為反應物選擇性合成本發明所涉及的具有trans-構型的化合物I的制備方法。
【IPC分類】A61K31-5377, C07D217-26, A61P35-00, A61K31-4725, A61K31-496
【公開號】CN104744368
【申請號】CN201510180778
【發明人】向華, 牛紹雄, 唐智超, 勞可靜, 唐鄭普, 王文賓, 陳明琪, 尤啟冬
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年4月14日