一種2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法
【專利說明】-種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法
[0001]
技術領域： 本發明屬于化學合成技術領域，具體地說，涉及一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸 的合成方法。
[0002]
【背景技術】： 2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制備新型含氟喹諾酮類藥物非那沙星的關鍵中間 體。2014年12月17日，經美國食品藥品監督管理局（FDA)批準，非那沙星正式上市，商品 名Xtoro,用于治療急性外耳道炎。
[0003] 目前，已公開的2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有以下三種： (1)專利US6229040公開了以5-氟-1，3-二甲苯為原料，在路易斯酸催化下與氯氣反 應得2, 4-二氯-5-氟-1，3-二甲苯，與氯氣進一步反應得到2, 4-二氯-5-氟-3-二氯甲 基-1-三氯甲基苯，再經水解得2, 4-二氯-5-氟-3-甲酰基苯甲酸，最后與羥胺反應，再經 脫水得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該方法合成步驟長，反應總收率低(不到30%)， 操作工藝復雜，因此實用性不強。
[0004] (2)專利US4908366公開了以2, 4-二氯-5-氟苯甲酸為原料，首先經硝化得到 2, 4-二氯_3_硝基_5_氟苯甲酸，隨后將硝基還原，得到2, 4-二氯_3_氨基_5_氟苯甲酸， 再經重氮化/桑德邁爾反應得2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該方法在硝化反應一步 產生大量酸性廢水，并且桑德邁爾反應收率不高且需用到劇毒的氰化亞銅和氰化鈉，在工 業化生產中存在嚴重的安全隱患。
[0005] (3)專利0附02603571公開了以2,6-二氯-3-氟苯甲腈為原料，首先經溴代反 應，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈，再經格氏交換/羧基化反應得到2, 4-二氯-3-氰 基-5-氟苯甲酸。該方法雖然合成步驟較短，但是原料2, 6-二氯-3-氟苯甲腈價格昂貴不 易得，從而限制了該方法的廣泛應用。
[0006] 在專利0附02531961公開的一種2,6-二氯-3-氟苯甲腈的制備方法中，提出以 2, 6-二氯-3-氟苯乙酮為原料，經氯代、氨解、脫水二步反應制得2, 6-二氯-3-氟苯甲腈。
[0007] CN102531961雖然解決了 2, 6-二氯-3-氟苯甲腈的制備問題，似乎使 CN102603571的技術方案在大規模工業化實現變成了可能，但申請人按照上述方案實施后， 發現并未獲得預想的效果，分析其原因發現：2, 6-二氯-3-氟苯甲腈在進行溴代反應過程 中，分子中的氰基極易發生水解副反應，使得溴代產物中含有較多的水解副產物2, 6-二 氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺，若不加以純化，將對后續的格氏交換/羧基化反應造成非常不利 的影響，若予以純化，則會增加操作工序，降低反應收率。
[0008]
【發明內容】
： 為了克服2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸現有合成技術的不足，本發明的目的在于提 供一種原料價廉易得，副反應少，反應收率高的2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方 法。
[0009] 本發明采用的技術方案如下： 一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 、2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺（I)與溴代試劑反應，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲 酰胺（II); (2) 、步驟（1)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺（II)在脫水劑作用下發生脫水 反應，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III); (3) 、步驟（2)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈（III)在烷基鹵化鎂試劑作用下， 得到芳基鹵化鎂中間體，再與二氧化碳反應，得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸（IV)。 [0010] 本發明采用的合成路線可用如下反應式表示：
【主權項】
1. 一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 、2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺與溴代試劑反應，得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰 胺； (2) 、步驟（1)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺在脫水劑作用下發生脫水反應， 得到2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈； (3) 、步驟（2)所得的2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在烷基鹵化鎂試劑作用下，得到芳 基鹵化鎂中間體，再與二氧化碳反應，得到2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
2. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（1)中，所述的溴代試劑選自以下一種或幾種：N-溴代乙酰胺、N-溴代丁二酰 亞胺、二溴海因，溴代試劑與2, 6-二氯-3-氟苯甲酰胺的物質的量之比為：0. 5:1~2. 0:1。
3. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征 在于：在步驟（1)中，反應在溶劑中進行，溶劑為質量濃度90~98%的硫酸，用量為2, 6-二 氯-3-氟苯甲酰胺質量的1~10倍。
4. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（1)中，反應溫度為0~50°C。
5. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（2)中，所述的脫水劑選自以下一種或幾種：氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯、雙(三 氯甲基)碳酸酯，脫水劑與2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺的物質的量的之比為：1. 0:3~ 3. 0:1〇
6. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（2)中，反應在溶劑中進行，溶劑選自以下一種或幾種：二氯甲烷、三氯甲烷、四 氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯，乙酸正丁酯、乙酸叔 丁酯、甲苯、氯苯、氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯，溶劑用量為2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰 胺質量的〇. 5~10倍。
7. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（2)中，反應溫度為：20~150°C。
8. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征在 于：在步驟（3)中，所述的烷基鹵化鎂烷選自以下一種或幾種：甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙 基氯化鎂、乙基溴化鎂、正丙基氯化鎂、正丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正丁 基氯化鎂、正丁基溴化鎂、異丁基氯化鎂、異丁基溴化鎂、仲丁基氯化鎂、仲丁基溴化鎂、叔 丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂，烷基鹵化烷與2, 6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈的物質的之比為： I. 0:1 ~2. 0:1 〇
9. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特 征在于：在步驟（3)中，反應在溶劑中進行，溶劑選自以下一種或幾種：乙醚、異丙醚、甲 基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙苯，溶劑用量為2, 6-二 氯-3-氟-5-溴苯甲腈質量的1~15倍。
10. 根據權利要求1所述的一種2, 4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，其特征 在于：在步驟（3)中，在2, 6-二氯_3_氟_5_溴苯甲腈與烷基鹵化儀反應制備芳基鹵化儀中 間體的階段，反應溫度為：_80~_30°C，在芳基鹵化鎂中間體與二氧化碳反應制備2, 4-二 氯-3-氰基-5-氟苯甲酸階段，反應溫度為：-80~40°C。
【專利摘要】本發明公開了一種2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法，屬于化學合成技術領域，其特征在于，包括以下步驟：（1）2,6-二氯-3-氟苯甲酰胺與溴代試劑反應，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺；（2）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲酰胺在脫水劑作用下發生脫水反應，得到2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈；（3）所得的2,6-二氯-3-氟-5-溴苯甲腈在烷基鹵化鎂試劑作用下，得到芳基鹵化鎂中間體，再與二氧化碳反應，得到2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該合成路線，具有原料價廉易得，反應收率高，合成條件溫和，工藝安全性好、污染少等優點，適合工業化生產。
【IPC分類】C07C253-30, C07C255-57
【公開號】CN104744305
【申請號】CN201510109621
【發明人】王梓汀, 袁其亮, 鮑張豐, 俞偉樑, 施正軍, 陳寅鎬
【申請人】浙江中欣化工股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月13日