一種d-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 對羥基苯甘氨酸類衍生物，尤其是其酯類衍生物可以由于生物法合成β -內酰胺 類抗生素，例如在酶催化下D-對羥基苯甘氨酸酯可以與β -內酰胺母核縮合生成相應的 β_內酰胺抗生素。D-對羥基苯甘氨酸是具有光學活性的苯甘氨酸衍生物，在合成β_內 酰胺類抗生素方面有廣泛的用途，其可與6-ΑΡΑ(6-氨基青霉素酸）縮合生成青霉素，與 7-ADCA (7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸）縮合生成頭孢羥氨芐。
[0003] D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽是生物法合成阿莫西林的原料之一，其由D-對羥 基苯甘氨酸與甲醇發生酯化反應獲得的產物的鹽酸鹽。目前國內藥企合成阿莫西林開始由 化學法向生物法轉移，D-對羥基苯甘氨酸甲酯的市場也開始迅速發展。
[0004] 然而，研究發現使用D-對羥基苯甘氨酸酯類作為原料的β -內酰胺抗生素酶合成 法也存在一定缺陷，如反應時間過長，產品過濾困難等。
[0005] 進一步研究發現，酶法合成內酰胺抗生素過程中，產品過濾困難是由原料中 存在的少量L-對羥基苯甘氨酸酯(選用的酶可以識別該底物，生成一種非對映二肽，該二 肽在堿性條件下會轉化成幾乎不溶的二酮哌嗪）和未反應完的D-對羥基苯甘氨酸導致的。 在這種情況下，合成β -內酰胺抗生素的反應混合物中存在的對羥基苯甘氨酸可能為D-或 L-構型異構體中的一種或兩種。
[0006] WO 98/13335介紹了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，該方法選用DL-對 羥基苯甘氨酸甲酯為原料，使用L-扁桃酸拆分，再經鹽酸處理得到D-對羥基苯甘氨酸甲 酯鹽酸鹽，采用該法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽ee值可以達到92. 5%。專利WO 98/13335中介紹的合成方法得到的產物是以鹽酸鹽形式存在的，并非以堿的形式存在，其 收率水平較低，為88. 1%，而且并未介紹DL-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法。
[0007] 該方法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯并不能滿足β -內酰胺類抗生素的原材料 指標要求，需要開辟新的合成方法。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明提供的合成方法一鍋合成目標化合物D-對羥基苯甘氨酸甲酯， 縮短了工藝過程，避免了酯在較長的生產過程中的水解風險。收率可達96%以上，得到的 D-對羥基苯甘氨酸甲酯其ee值可達99%以上，含量達99. 5以上，質量指標優異。
[0009] 為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案： 本發明提供了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步驟： 步驟1 :在酰鹵化試劑或酸存在的條件下，取D-(-)_對羥基苯甘氨酸與甲醇發生甲酯 化反應，獲得D-(-)_對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽； 步驟2 :在溶劑存在的條件下，取所述D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽與堿發生中 和反應，即得。
[0010] 反應流程如下所示：
【主權項】
1. 一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1 :在酰鹵化試劑或酸存在的條件下，取D-(-)_對羥基苯甘氨酸與甲醇發生甲酯 化反應，獲得D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽； 步驟2 :在溶劑存在的條件下，取所述D-(-)-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽與堿發生中 和反應，即得。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述甲醇與所述D-(-)-對 羥基苯甘氨酸的質量比為1~10 :1。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述酰鹵化試劑或酸與所述 D-對羥基苯甘氨酸的摩爾比為1~1. 5:1。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述酰鹵化試劑或酸的加入 方式為滴加，所述滴加溫度為-l〇_65°C。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述甲酯化反應的溫度 為-10-65°C。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述甲酯化反應的時間為 3 ~10h。
7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑與所述D-(-)-對 羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的質量比為3~15:1。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述中和反應的溫度為 20~80°〇。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述中和反應的pH值為7~ 12〇
10. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑選自水、甲醇、乙 醇、異丙醇、乙酸乙酯或丙酮。
【專利摘要】本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法。本發明提供的合成方法直接采用D-對羥基苯甘氨酸作為起始原料，不需拆分，且不經分離，一鍋合成目標化合物D-對羥基苯甘氨酸甲酯，縮短了工藝過程，避免了酯在較長的生產過程中的水解風險。收率可達96%以上，得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯其ee值可達99%以上，含量達99.5%以上，質量指標優異。
【IPC分類】C07C227-16, C07C229-36
【公開號】CN104744281
【申請號】CN201310725200
【發明人】謝建中, 劉超
【申請人】河南新天地藥業股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月25日