一種聚甘油結構樹枝狀大分子及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種生物載體材料，具體設及一種聚甘油結構樹枝狀大分子及其制備 方法和應用。
【背景技術】
[0002] 樹枝狀大分子由于其分子結構能夠被精確控制，因此被作為一種極富潛力的平臺 化合物廣泛研究，如作為藥物，基因或造影劑等的載體（如；Kaminskas，L. M. ;McLeod，V. M. ;Ryan, G. M. ;Kelly, B. D. ;Haynes, J. M. ;Williamson, M. ;Thienthong, N. ;0wen, D. J.; Porter, C. J.比，Pulmonary administration of a doxorubicin-conjugated dendrimer enhances drug exposure to lung metastases and improves cancer therapy. Journal Of Controlled Release 2014, 183, 18-26.)。首先，樹枝狀大分子可臥利用內部空腔對疏 水性小分子進行包裹運輸（Wen，X.F. ;Lan，J.L ;Cai，Z.Q. ;Pi，P.H. ;Xu，S.P. ;aiang，L J. ;Qian，Y. ;Wang, S. N.，Dissipative particle dynamics simulation on drug loading/ release in polyester(-PEG)dendrimer. J. Nanopart. Res. 2014, 16(5).);其次，樹枝狀 大分子表面大量的官能團也可臥用于鏈接各種功能基團，如焚光基團，MRI基團，藥物臥 及各類革E向基團（Krippner，G.Y. ;Williams，C.C. ;Kelly，B.D. ;Henderson，S.A. ;Wu，Z.; 民azzino, P. Targeted polylysine dendrimer therapeutic agent.US 08420067, Apr 162013, 2013 ;Baker, J.民.；Cheng, X. -m. ;Thomas, T. P. ;Huang, B. M. Dendrimer conjugates. US 08445528, May 212013, 2013.)。
[0003] 在各種類型的樹枝狀大分子中，聚甘油結構的樹枝狀大分子由于其生物相容性 好，毒副作用低，在生理條件下結構穩定，因此具有極佳的發展潛力。然而，傳統的聚甘油結 構樹枝狀大分子具有合成方法復雜，分子量低，免疫原性等缺點，限制了聚甘油結構樹枝狀 大分子的大規模應用。
[0004] 傳統工藝中，聚甘油結構樹枝狀大分子通常由發散化aag，R. ;Sunder，A.; Stumbe,J.F.,An Approach to Glycerol Dendrimers and Pseudo-Dendritic 化lyglycerols. J. Am. Qiem. Soc. 2000, 122(12), 2954-2955.)和收斂法巧Imer, S. L.; Man,S. ；Zimmerman, S. C. , Synthesis of Polyglycerol, Porphyrin-Cored Dendrimers Using Click Qiemistry.&ar.J.Org.Qiem 2008, 2008(22), 3845-3851.)合成。
[0005] 發散法合成的不足之處在于：當W季戊四醇為核時，目前報道的聚甘油結構樹枝 狀大分子的最高分子量為2. 2kDa，分子量過低，難W作為藥物或各類探針的載體；并且該 分子量的純凈產物的獲得至少需要8個反應步驟，且每步反應都需要通過柱層析色譜法分 離提純，操作較為繁瑣。該些原因導致了聚甘油結構樹枝狀大分子的制備不僅過程非常復 雜，而且產量低下且難W擴大化生產。
[0006] 收斂法合成聚甘油結構樹枝狀大分子，能夠有效地提高大分子合成的效率，也能 夠一定程度的提高分子量。然而，該種方法的合成體系仍然設及使用HPLC進行分離提純， 因此會損失大量的樹枝狀大分子，導致產率低下，同時分子量仍然較低。
[0007] 因此，設計一種制備過程簡單、分子量高、表面性質容易調節的樹枝狀大分子，對 于其在醫用材料領域的大規模應用具有重大意義。
【發明內容】
[0008] 本發明公開了一種聚甘油結構樹枝狀大分子，該樹枝狀大分子分子量高，表面性 質容易調節。
[0009] 1、一種聚甘油結構樹枝狀大分子，結構式如式（I )所示：
[0010]
【主權項】
1. 一種聚甘油結構樹枝狀大分子，其特征在于，結構式如式（I )所;^ :
式（I )中，a、b、c、d 均為 O ; 或者，d為2, a、b、c均為O ; 或者，c、d均為2, a、b均為O ; 或者，b、c、d均為2, a為O ; 或者，a、b、c、d均為2 ;
R表示'、基團、基團或巰基單體。
2. 如權利要求1所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 利用環糊精和不飽和鹵代烷進行威廉姆斯反應，獲得第1代帶\^·基團的聚甘 油結構樹枝狀大分子； (2) 利用第1代帶基團的聚甘油結構樹枝狀大分子交替地進行雙鍵氧化反應 和威廉姆斯反應，獲得第2代、第3代、第4代或第5代基團的聚甘油結構樹枝狀大 分子； (3) 取利用第1代帶\^~基團的聚甘油結構樹枝狀大分子進行雙鍵氧化反應獲得 OH 的第1. 5代帶\^QH基團的聚甘油結構樹枝狀大分子，交替地進行威廉姆斯反應和雙鍵 氧化反應，獲得第2. 5代、第3. 5代或第4. 5代帶基團的聚甘油結構樹枝狀大分 子； (4) 在氮氣保護、紫外光照和安息香二甲醚存在下，將第1代~第5代中任一帶 的聚甘油結構樹枝狀大分子與巰基單體進行加成反應，獲得帶巰基單體的聚甘油結構樹枝 狀大分子。
3. 如權利要求2所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，所述環糊精 為α -環糊精，β -環糊精或γ -環糊精。
4. 如權利要求2所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，所述巰基單 體為3-巰基-1，2-丙二醇、巰基丙酸、巰基乙胺或半胱氨酸。
5. 如權利要求2所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，步驟（1)中， 所述威廉姆斯反應包括： (1. 1)將環糊精與金屬鈉或氫化鈉反應，生成醇鈉化合物； (I. 2)在氮氣保護下，將所述醇鈉化合物與不飽和鹵代烷反應，生成第1代帶雙鍵的聚 甘油結構樹枝狀大分子。
6. 如權利要求2所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，所述不飽和 鹵代烷為鹵代丙烯或鹵代丙炔。
7. 如權利要求2所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，所述雙鍵氧 化反應為：在含鋨催化劑存在下，對低代帶雙鍵的聚甘油結構樹枝狀大分子進行氧化。
8. 如權利要求7所述聚甘油結構樹枝狀大分子的制備方法，其特征在于，所述含鋨催 化劑為鋨酸鉀或四鋨酸。
9. 如權利要求1所述聚甘油結構樹枝狀大分子在制備藥物、基因、造影劑或生物探針 載體材料中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種聚甘油結構樹枝狀大分子及其制備方法和應用。所述聚甘油結構樹枝狀大分子的結構式如式(Ⅰ)所示。本發明的聚甘油結構樹枝狀大分子，其內部含有大量的醚鍵，具有良好的生物相容性，且生理條件下化學結構穩定；其表面含有大量的反應性基團，可用來鍵合多種藥物，分子探針以及靶向基團，其內核具備的空腔結構也可負載藥物和生物探針，可以作為生物載體材料廣泛地用于藥物、基因、造影劑，生物探針的輸送；本發明的制備方法，合成步驟少，分離純化簡單，容易合成高分子量的樹枝狀大分子，大幅提高了聚甘油結構樹枝狀大分子的合成效率，使得這種具有廣泛應用前景的樹枝狀大分子規模化生產成為可能。
【IPC分類】A61K47-48, C08B37-16, C08G65-00
【公開號】CN104725627
【申請號】CN201510043825
【發明人】唐建斌, 韓玉鑫, 劉祥瑞, 申有青
【申請人】浙江大學
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年1月28日