一種兩親嵌段聚合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種具有兩親性能的嵌段聚合物，還設及上述兩親嵌段聚合物的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 兩親嵌段聚合物由親水鏈段和憎水鏈段組成，由其形成的載藥膠束具有"核-殼" 結構。其中，膠束的憎水性核能夠有效包裹憎水性藥物，親水性殼使膠束溶于水，從而使膠 束獲得增溶憎水性藥物的效果。采用兩親嵌段聚合物膠束作為給藥載體在增溶藥物的同 時，還具有延長藥物半衰期、控制載藥膠束的粒徑、增強對腫瘤細胞的祀向性的優勢，其已 逐漸成為憎水性抗腫瘤給藥體系最具應用前景的方法之一。
[0003] 兩親嵌段聚合物載藥膠束通常采用兩親嵌段聚合物和藥物在選擇性溶液中的誘 導自組裝方法制備，尤其W有機溶劑揮發法最為常見。該種方法是將兩親嵌段聚合物和藥 物置于水為連續相、有機溶劑為分散相的體系中，通過揮發出有機溶劑，從而獲得穩定的膠 束。但一方面，該方法無法完全除去膠束中的有機溶劑，該可能使制得的載藥膠束在臨床使 用中產生額外的副作用；另一方面，該方法在制備過程中將產生揮發性有機物污染。為了克 服該一缺點，專利200810235050. 2提出了一種采用水-超臨界二氧化碳體系誘導法制備兩 親嵌段聚合物載藥膠束的方法，但由于現有的兩親嵌段聚合物（一端親水、一端憎水）的憎 水鏈段難溶于超臨界二氧化碳，因此，現有的兩親嵌段聚合物采用水-超臨界二氧化碳誘 導法較難獲得形貌完整、載藥量高、藥物包封率好的載藥膠束，因此一種同時具有親水端和 親超臨界二氧化碳端的兩親嵌段聚合物的開發很有必要。
【發明內容】
[0004] 發明目的；本發明所要解決的技術問題是提供一種同時具有親水端和親超臨界二 氧化碳端的兩親嵌段聚合物，該聚合物利用水-超臨界二氧化碳體系誘導制備的載藥膠束 具有無有機溶劑殘留、形貌完整、載藥量高、藥物包封率好的特點。
[0005] 本發明還要解決的技術問題是提供上述兩親嵌段聚合物的制備方法。
【發明內容】
[0006] ；為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案為：
[0007] -種兩親嵌段聚合物，由親水的a -甲基不飽和締鍵類單體聚合鏈段和親超臨 界二氧化碳的醋酸己締醋單體聚合鏈段共聚而成，得到數均分子量為3000-50000的兩親 嵌段聚合物，所述a -甲基不飽和締鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物重量的 20-80%，其中，所述a-甲基不飽和締鍵類單體為甲基丙締酸甲醋單體、甲基丙締酸己醋 單體、甲基丙締酸正丙醋單體、甲基丙締酸異丙醋單體、甲基丙締酸正了醋單體、甲基丙締 酸異了醋單體、甲基丙締酸叔了醋單體、甲基丙締酸縮水甘油醋單體、甲基丙締酸哲己醋單 體或聚己二醇二甲基丙締酸醋中的任意一種。
[0008] 其中，所述a -甲基不飽和締鍵類單體的結構通式如式（I)所示：
[0009]
【主權項】
1. 一種兩親嵌段聚合物，其特征在于：由親水的a -甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段 和親超臨界二氧化碳的醋酸乙烯酯單體聚合鏈段共聚而成，得到數均分子量為3000-50000 的兩親嵌段聚合物，所述a-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物 重量的20-80%，其中，所述a -甲基不飽和烯鍵類單體為甲基丙烯酸甲酯單體、甲基丙烯 酸乙酯單體、甲基丙烯酸正丙酯單體、甲基丙烯酸異丙酯單體、甲基丙烯酸正丁酯單體、甲 基丙烯酸異丁酯單體、甲基丙烯酸叔丁酯單體、甲基丙烯酸縮水甘油酯單體、甲基丙烯酸羥 乙酯單體或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一種。
2. 根據權利要求1所述的兩親嵌段聚合物，其特征在于：所述a -甲基不飽和烯鍵類 單體的結構通式如式（I)所示
3. 根據權利要求1所述的兩親嵌段聚合物，其特征在于：所述聚乙二醇二甲基丙烯酸 酯分子式為（C4H5O). (C2H4O)n. (C4H5O2),其中，η 為 3-30。
4. 權利要求1所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： 步驟1，醋酸乙烯酯單體聚合鏈段的制備： 在有機溶劑中依次加入所需量的醋酸乙烯酯單體、鏈轉移催化劑和自由基引發劑，在 40-100°C下攪拌2-12小時，反應后得到末端帶雙鍵的醋酸乙烯酯聚合鏈段； 步驟2,兩親嵌段聚合物的制備： 往步驟1含有醋酸乙烯酯聚合鏈段的有機溶劑中依次加入所需量的a-甲基不飽和烯 鍵類單體和自由基引發劑，在60-120°C下攪拌2-24小時，反應后旋轉蒸發去除有機溶劑， 得到兩親嵌段聚合物粗產品，將兩親嵌段聚合物粗產品溶于二氯甲烷中，再用截留分子量 為1000的透析袋進行透析操作，最后蒸去二氯甲烷，即得到目標聚合物。
5. 根據權利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述有機 溶劑為醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶劑或它們按任意比例的混合物。
6. 根據權利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述鏈轉 移催化劑為雙硫酯類化合物，加入量為所加反應物總重量的〇. 005-1%。
7. 根據權利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：步驟1和步驟2中， 所述自由基引發劑為偶氮類引發劑或過氧化物引發劑；其中，步驟1中所述自由基引發劑 的加入量為所加反應物總重量的〇. 005-0. 5%，步驟2中所述自由基引發劑的加入量為所 加反應物總重量的0. 005-0. 5%。
8. 根據權利要求4所述兩親嵌段聚合物的制備方法，其特征在于：所述醋酸乙烯酯單 體與所述a -甲基不飽和烯鍵類單體的加入質量比為0. 25-4:1。
【專利摘要】本發明公開了一種兩親嵌段聚合物，由親水的а-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段和親超臨界二氧化碳的醋酸乙烯酯單體聚合鏈段共聚而成，得到數均分子量為3000-50000的兩親嵌段聚合物，所述а-甲基不飽和烯鍵類單體聚合鏈段重量占所述兩親嵌段聚合物重量的20-80％，其中，所述а-甲基不飽和烯鍵類單體為甲基丙烯酸甲酯單體、甲基丙烯酸乙酯單體、甲基丙烯酸正丙酯單體、甲基丙烯酸異丙酯單體、甲基丙烯酸正丁酯單體、甲基丙烯酸異丁酯單體、甲基丙烯酸叔丁酯單體、甲基丙烯酸縮水甘油酯單體、甲基丙烯酸羥乙酯單體或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一種。本發明還公開了上述兩親嵌段聚合物的制備方法。
【IPC分類】A61K47-32, A61K9-107, A61K47-34, C08F293-00
【公開號】CN104725582
【申請號】CN201510121569
【發明人】焦真, 樊文景, 王梓屹, 王秀東
【申請人】東南大學
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月19日