一種3-S-四羥基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫類化合物及其制備方 法和應用。
【背景技術】
[0002] 近年來1，2, 4- S挫糖巧類化合物由于具有廣泛的生物活性如抗菌、抗癌、抗病 毒、消炎等，因而備受人們的關注參見文獻；E1，S，比E1，A. ;E1，S，H. E1 T. ;Mohy，E，D， A，El，F. ;Ahmed，T. A. B. ;Heba M. A，El，N. Eur. J. Med. Qiem. 2013, 66, 106-113 ;Karim，A， D. ;Fazel，N，Pur ;Nima，H，J. ;Asma，A. ;Zahra，N。；Farrin，M. Phosphorus, Sulfur, and Silicon.2014, 189, 81-87。
[0003] 2013年，哉丹等W鄰哲苯甲酸脂為起始原料，合成的含有1，2, 4- S挫糖巧類化合 物，生物活性測試表明；對白色念珠菌（M. a.) (ATCC10231)有較好的抗菌活性，但對金黃色 葡萄球菌（S. a.) (ATCC 6538)和大腸桿菌巧.C. H8099)抗菌活性不敏感，參見文獻Ji，D， Lu J R,Lu B W,Xin C W, Peng C Y,Bao X R'Bioorg. Med. Qiem. Lett, 2013, 23, 1997。
[0004] 我們根據生物活性疊加原理，將"鄰哲苯基"分子片斷與"1，2, 4- S挫"、"糖基"合 理組裝，設計合成了一種3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫類化合物，抗菌活性突 出，表現出較強的廣譜抗菌活性，同時大大提高溶解性能，降低了副作用。
[0005] 目前，開發新型的低毒、廣譜、耐藥性強的抗菌藥物已成為急需研究的問題。因此 本發明提供了一種具有極強抗菌活性的3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4- S挫類化合 物，經生物活性測試表明，該類化合物對革蘭氏陰性、陽性和真菌都有較好的抗菌活性，表 現出較強的廣譜抗菌活性，極具開發潛力，具有很好的應用前景。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于針對上述技術分析，提供一種3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖 巧-1，2, 4- S挫類化合物，該類化合物不僅結構新穎、合成步驟簡單、生產成本低、產率高， 而且抑菌活性強、副作用低，其在抗革蘭氏陰性菌、陽性菌和真菌都具有很好的應用前景。
[0007] 本發明的技術方案
[000引一種3-S-四哲基-0 -D-葡萄糖巧-1，2, 4-立挫類化合物，其化學式為 3-S-2' ,3' ,4' ,6'-四-哲基-0-D-化喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2,4-S 挫類化合物，其結構式為：
[0009]
【主權項】
1. 一種3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物，其特征在于化學式為 3-S-2'，3<W -四-羥基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2,4-三 唑類化合物，其結構式為：
(III)式中：R為苯、鹵代苯、氨基苯、羥基苯或硝基苯。
2. -種如權利要求1所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備 方法，其特征在于合成路線如下：
制備步驟如下： 1) 中間體溴代乙酰化葡萄糖的制備 在裝有溫度計和恒壓滴液漏斗的反應器中加入乙酸酐，滴加濃度為70-72wt%的HClO4 溶液，HClO4溶液與乙酸酐的體積比為1:90-120,然后將無水葡萄糖加入到反應器中，并用 冰水浴控制溫度在30-200°C，繼續反應至溶液澄清，加入紅磷，控制反應溫度在20°C以下， 充分攪拌后逐滴加入液溴，反應半小時，逐滴加入水并且控制溫度不超過20°C，其中乙酸 酐、無水葡萄糖、紅磷、液溴和水的摩爾比為7-10 :1 :0. 2 :2-4 :4-6,待水滴加完后，撤掉冰 浴繼續反應兩個小時，然后加入溶劑A，無水葡萄糖和溶劑A質量比為1 :4-6,抽濾，將濾液 倒至冰水中，分出有機層，水洗，然后再用飽和NaHCO3溶液調到中性，有機相用無水MgSO 4干 燥，抽濾，在壓力為100-200Pa下減壓旋蒸，得亮黃色糖漿狀固體，用溶劑B重結晶，得到白 色固體狀中間體； 2) 3-S-2<，3<W -四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯 基-1，2, 4-三唑（II )的制備 在反應器中，加入蒸餾水、溶劑C和堿，攪拌溶解后加入化合物3-巰基-4-氨 基-5-取代芳基-1，2, 4三唑（I )，其中化合物I、堿、蒸餾水和溶劑C的摩爾比為 1:1-5:10-12:30-40,攪拌30min，加入溴代乙酰化葡萄糖，化合物I和溴代乙酰化葡萄糖的 摩爾比為1:1-2,于室溫下攪拌反應，TLC跟蹤至原料斑點消失后停止反應，展開劑為體積 比為1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物，在壓力為100-200Pa下減壓旋蒸除掉溶劑C，將所 得固體溶于溶劑D中，水洗2次，水相用溶劑D萃取2次，然后合并有機相，有機相經無水硫 酸鎂干燥后過濾，在壓力為100-200Pa下減壓旋蒸除去溶劑D，得到目標化合物（II ); 3)3-S-四羥基-β-D-葡萄糖苷-1，2,4-三唑類化合物即3-S-2'，3<，6< -四-羥基-β -D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1，2, 4-三唑（III)的制備 在反應器中加入溶劑E和堿，再加入上述化合物（II )，其中化合物II、堿和溶劑E的摩 爾比為1:1-5:100-150,攪拌溶解，室溫下攪拌反應，TLC跟蹤至原料斑點消失后停止反應， 展開劑為體積比為5:1的二氯甲烷與甲醇的混合物，加入732型強酸性陽離子交換樹脂調 PH至中性，硅膠柱層析分離，得到目標化合物（III)。
3. 根據權利要求2所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備 方法，其特征在于：所述步驟1)中溶劑A為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔 丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、異戊醇、正己醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、異辛醇、仲辛醇、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一種、兩種或者兩種以上任意比例的混合物；溶劑B為 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、異戊醇、正己 醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、異辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一種或 兩種以上任意比例的混合物。
4. 根據權利要求2所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備 方法，其特征在于：所述步驟2)中所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸鋰、碳酸氫鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鋰、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和 磷酸二氫鈉中的一種、兩種或者兩種以上任意比例的混合物。
5. 根據權利要求2所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備 方法，其特征在于：所述步驟2)中溶劑C為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔 丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、異戊醇、正己醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、異辛醇、仲辛醇、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一種、兩種或者兩種以上任意比例的混合物；溶劑D為 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊醇、異戊醇、正 己醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、異辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一種 或兩種以上任意比例的混合物。
6. 根據權利要求2所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備方 法，其特征在于：所述步驟3)中所用的堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、二乙胺、三 乙胺、乙二胺、甲胺、乙胺、三乙醇胺、苯胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一種或兩種以上任 意比例的混合物。
7. 根據權利要求2所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的制備方 法，其特征在于：所述步驟3)溶劑E為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、 仲丁醇、丁二醇、正戊醇、異戊醇、正己醇、環己醇、正庚醇、正辛醇、異辛醇、仲辛醇、乙腈、二 氯甲烷、氯仿、丙酮和乙醚中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
8. -種如權利要求1所述3-S-四羥基-β -D-葡萄糖苷-1，2, 4-三唑類化合物的應 用，其特征在于：用于抗革蘭氏陰性菌、陽性菌和抗真菌藥物的制備。
【專利摘要】一種3-S-四羥基-β-D-葡萄糖苷-1,2,4-三唑類化合物，其制備方法是：取代苯甲酰肼與二硫化碳生成鉀鹽，然后和水合肼作用，得到3-巰基-4-氨基-5-取代芳基-1,2,4三唑類化合物；與溴代乙酰化α-D-吡喃型葡萄糖反應合成3-S-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑類化合物；在堿性條件下生成3-S-2′,3′,4′,6′-四羥基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑類化合物。該類化合物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和白色念珠菌均顯示了較好的抑菌活性；制備方法簡單、生成成本低、產率高。
【IPC分類】C07H17-00, C07H1-00, A61P31-10, A61P31-04
【公開號】CN104725447
【申請號】CN201510154077
【發明人】盧俊瑞, 張瑞波, 劉金彪, 王宏韞, 楊旭云, 穆江蓓
【申請人】天津理工大學
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年4月2日