一種頭孢洛林酯的制備方法
【技術領域】
[0002] 本發明設及藥物合成領域，具體設及一種頭抱洛林醋的制備方法。
【背景技術】
[0003] 頭抱洛林醋（ceftarolinefosamil) 由日本武田制藥（Takeda化arm aceutical)公司開發，美國化'631:L油oratories(Cerexa)公司獲得市場授權，于2010年 10月29日經美國藥品食品管理局批準上市。該藥商品名為Teflaro,是頭抱洛林的前藥 (即N-磯酷化頭抱洛林），屬于第五代頭抱菌素類抗菌藥。該藥用于治療成人社區獲得性 細菌性腸炎（CAB巧和急性細菌性皮膚和皮膚組織感染（ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金 黃色釀脈葡萄球菌（MRSA)感染。
[0004] 頭抱洛林醋的中文化學名稱；（6R，7R) -7 -{ ( 2Z) -2 -(己氧基亞氨基） -2-[ 5-(磯酷胺基）1，2, 4-唾二挫-3-基]-己酷氨基} -3- {[4- (1-甲基-4-化晚）-1，3-唾 挫-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.20]辛-2-締-2-駿酸己酸鹽一水化 物；分子式：C2化iNsOsPS* ?C2H4O2? &0 ;分子量；762. 75;CAS登記號；866021-48-9,其化學 結構式如下所示：
【主權項】
1. 一種頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 步驟一 ：7_苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ia)與二甲基甲酰 胺和氯化亞砜反應，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ib);再 與4- (4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇鈉鹽反應，得到7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶 基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic); 步驟二：7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸 二苯甲基酯（式Ic)在DMF、堿性試劑條件下，與甲基化試劑反應，加水并酸化析晶，得到 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二 苯甲基酯鹽酸化物(式II);所述甲基化試劑為碳酸二甲酯，堿性試劑為三乙胺； 步驟三：7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯鹽酸化物(式II)用對甲酚脫除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脫 除苯乙酰基，結晶、過濾、真空干燥得到7 0 -氨基_3-[4-(1_甲基_4_吡啶鐵）_2_噻挫硫 基]-3-頭孢烯-4-羧酸內鹽化合物(式IIIb); 步驟四：在甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶劑中，AE-活性酯（式IVa)與三氯氧磷反應 得到2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（式IVb); 步驟五：將7 0 -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸 內鹽化合物(式HI)和2- (2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑 酯（式IVb)在乙醇中滴加三乙胺、DMAP反應縮合，加鹽酸水解，然后在乙酸中成鹽結晶得到 頭孢洛林酯(式V)。
2. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：所述步驟一中，7-苯 乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ia)與脫水的二甲基甲酰胺和氯化亞砜 反應，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ib)，反應完成后，降溫冷 卻，過濾，并用少量清水清洗，得到7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式 Ib)濕料，將其混懸于丙酮中，加入4- (4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇鈉鹽，反應完畢后，加 水析晶，抽濾、少量水清洗、真空干燥得到7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫 基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)。
3. 根據權利要求2所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：所述步驟一中，7-苯乙 酰氨基-3-羥基-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ia):脫水的二甲基甲酰胺：氯化亞砜的 用料質量配比為I:5-40 :0. 3-3,反應溫度為0-30°C，反應時間為2-8小時；7-苯乙酰氨 基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯（式Ib)與4-(4-吡啶基）-1，3-噻唑-2-硫醇鈉鹽 的摩爾比為I:1. 1~1. 2 ;7_苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯(式Ib)與丙 酮的質量體積比為1 :3~6 ;反應溫度為40~50°C，反應時間為1~2小時。
4. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：所述步驟二中，將 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式 Ic)的DMF溶液與甲基化試劑反應，加入堿性試劑，保溫反應完畢后冷卻至室溫，加水析 晶，再用鹽酸調PH為1. 3~2,繼續攪拌析晶，過濾，水洗，干燥得到7 0 -[(苯乙酰）氨 基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯鹽酸化物 (式II)。
5. 根據權利要求4所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：所述步驟二中， 7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3- [4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic) 與DMF的質量體積比為1 :3 ;7 0 -[(苯乙酰）氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-頭孢 烯-4-羧酸二苯甲基酯（式Ic)與甲基化試劑、堿性試劑的摩爾比為I:1. 4~I. 5 :1. 5~ I. 6 ;DMF與水的體積比為1 :5~6 ;反應溫度為35~40°C，反應時間為5~6小時。
6. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：在步驟三中，7 0 -[(苯 乙酰）氨基]-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲基酯 鹽酸化物(式II)用對甲酚脫除二苯甲基時，反應溫度為45-50°C，反應時間為0. 5-6小時； 反應完全后冷至40°C加入乙酸乙酯繼續冷至KTC以下加入2%碳酸氫鈉溶液萃取，收集萃 取液，待用；7-苯乙酰氨基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸二苯甲酯鹽酸化物(式II):對甲酚： 乙酸乙酯：2%碳酸氫鈉溶液的質量比=1 :2-10 :5-15 :10-30。
7. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：在步驟三中，將上述 萃取液中加入固定化青霉素G酰化酶IPA-450或IPA-750,用料質量配比為：7_苯乙酰氨 基-3-氯-3-頭孢環-4-羧酸：固定化青霉素G酰化酶=1 65-1 ;反應溫度為30-37°C， 反應時間1-3小時，反應時持續加入2%碳酸氫鈉溶液控制pH值在7. 0-8. 5 ;反應完成后， 結晶、過濾、真空干燥得到7 0 -氨基_3-[4-(1_甲基_4_P比啶鐵）_2_噻挫硫基]_3_頭抱 烯-4-羧酸內鹽化合物(式IIIb)。
8. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：在步驟四中，在甲基叔 丁基醚、石油醚的混合溶劑中，加入AE-活性酯（式IVa)，隨后加入三氯氧磷，加入過程控制 反應液溫度< 5°C，加完后控溫0-5°C反應4-8小時；向反應液中加水，加入過程控制反應液 溫度< 5°C，加完后控溫0_5°C反應1小時；抽濾，濾餅用石油醚洗滌，在40-50°C真空干燥， 得到2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯（式IVb);其 中AE-活性酯(式IVa)與三氯氧磷、水的摩爾比為1 :2 :1。
9. 根據權利要求1所述的頭孢洛林酯的制備方法，其特征在于：在步驟五中，所述乙醇 的體積為7 0 -氨基-3- [4- (1-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸內鹽化 合物(式HI)質量的15-25倍；7 0-氨基-3-[4-(l-甲基-4-吡啶鑰）-2-噻唑硫基]-3-頭 孢烯-4-羧酸內鹽化合物(式III)、2-(2-二氯磷酰胺-4-噻唑基）-2-(甲氧亞氨基）乙酸硫 代苯并噻唑酯（式IVb)、三乙胺和DMAP的反應摩爾比為I:1. 1~1.3 :1. 05~1. 15 :0.01~ 0. 02,控制溫度5~20°C反應3~5小時；反應液蒸去乙醇，加水，以乙酸乙酯萃取，水層加 活性炭脫色，抽濾，將濾液置于冰浴下攪拌，滴加鹽酸調至PH2-3,靜置，抽濾，真空干燥得白 色固體；將其加入水中，滴加2M乙酸鈉溶液至全部溶解，加入乙酸，攪拌3小時，結晶，抽濾， 濾餅用少量水淋洗，真空干燥，得頭孢洛林酯(式V)。
【專利摘要】本發明涉及一種頭孢洛林酯的合成方法，以7-苯乙酰氨-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸-二苯甲酯為原料，經氯化，在C-3位與4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-硫醇鈉鹽反應得到硫醚化合物，采用對甲酚和固定化青霉素酶分別脫除羧基和氨基保護基，再與酰氯化的AE-活性酯反應進行C-7位縮合反應，水解，在乙酸中結晶成功制備了頭孢洛林酯；本發明的制備方法，避免了使用三氟乙酸、五氯化磷等有毒有害物質，反應條件溫和，副反應少，工藝簡單、收率高、成本低，產品純度高，原料廉價易得，適合工業化生產。
【IPC分類】C07F9-6561
【公開號】CN104725425
【申請號】CN201510165057
【發明人】李明杰, 劉明霞, 李志濱, 韓后良
【申請人】山東羅欣藥業集團股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年4月9日