一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種用于艾滋病和己肝治療的醫藥原料富馬酸替 諾福韋二化巧醋的合成方法。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋是一種新型口服廣譜抗病毒藥，是一種無環簇核巧類 逆轉錄酶抑制劑，化學名為5-{[ (lR)-2(6-氨基-9H-嘿嶺-9-基）-1-甲基己氧基]甲 基}-2, 4, 6, 8-四氧-5-磯雜壬二酸二異丙醋-5-氧化物富馬酸鹽，通用名為teno化vir disoproxilfumarate,結構式女口下：
[0003]
【主權項】
1. 一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，包括如下步驟： (1) 將（R)-1，2-丙二醇、催化劑、碳酸酯、溶劑加入到反應容器中，將物料攪拌加熱到 80°C~90°C，不斷蒸除溶劑，TLC檢測反應完全后[展開劑為乙酸乙酯（V/ml):石油醚（V/ ml) =3:2 ;碘熏顯色]，升溫至IKTC~120°C減壓蒸除溶劑，蒸除結束；抽濾，得（R)-4-甲 基-1,3-二氧環戊-2-酮； (2) 將（1)中制得的（R) -4-甲基-1，3-二氧環戊-2-酮加入到反應容器中，加入腺嘌 呤、DMF和堿性催化劑，攪拌升溫到135°C~145°C保溫反應，每隔1小時進行TLC檢測[展 開劑為二氯甲烷（V/ml):甲醇（V/ml)=9:l]，當反應完全即可于80°C~90°C減壓蒸除部分 溶劑至開始有固體析出；蒸除完畢，加入溶劑進行精制，升溫溶解后，降溫攪拌析晶，抽濾， 收集濾餅干燥后得白色固體即為（R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤； (3) 將（2)中所得的（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤加入反應容器中，加入金屬醇鹽和溶 齊U，室溫攪拌30分鐘后后升溫55°C~75°C，緩慢滴加對甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，2小時 滴加完畢，55°C~75°C保溫攪拌反應2小時，TLC檢測反應完全即停止反應[展開劑：二氯 甲烷（V/ml):甲醇（V/ml)=10:l]，降溫到20°C~30°C，用脂肪羧酸調節溶液pH值，調節完 畢，繼續攪拌30分鐘，升溫減壓蒸除溶劑，降溫加入二氯甲烷，純化水，抽濾，濾液減壓濃縮 至干，得（R)-9_[2-(二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤；然后將（R)-9-[2-(二乙基磷酰甲 氧基）丙基]腺嘌呤用乙腈或丙酮攪拌溶解，控溫20°C~30°C，滴加三甲基溴硅烷，滴畢， 升溫到50°C~70°C反應4小時，TLC檢測反應完全[展開劑：二氯甲烷（V/ml):甲醇（V/ ml) =10:1];減壓濃縮至干后，加水攪拌溶解，用氫氧化鈉調節pH為2. 8~3. 8, (TC~5°C攪 拌析晶，抽濾，濾餅加入到水中，用堿液調節溶液PH為5. 5,調節完畢，壓濾，濾液用鹽酸調 節pH為2. 8~3. 8, (TC~5°C攪拌析晶，抽濾，濾餅真空干燥后即為替諾福韋； (4) 將替諾福韋在N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺存在下與氯甲基碳酸異丙酯反應得替諾 福韋二吡呋酯；然后在異丙醇溶劑中，替諾福韋二吡呋酯與富馬酸結合得富馬酸替諾福韋 酯二吡呋酯。
2. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（1) 中的催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。
3. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（1) 中碳酸酯為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一種。
4. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（1) 中所用溶劑為Cl~C4脂肪族烷醇中的一種。
5. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（2) 中堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種。
6. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（2) 中精制溶劑為Cl~C4低級烷醇。
7. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（3) 中（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤和對甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯縮合所用的溶劑為二甲基 甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種混合物；金屬醇鹽為 Cl~C4的堿金屬醇鹽化合物。
8. 根據權利要求1或7所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟 (3)中金屬醇鹽為叔丁醇鎂與叔丁醇鋰。
9. 根據權利要求1或7所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟 (3)中（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤與金屬醇鹽的摩爾量之比為1:0. 6~1:1.5。
10. 根據權利要求1所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于步驟（3) 中脂肪族羧酸為Cl~C4脂肪族羧酸中的一種，用脂肪羧酸調節溶液pH為5. 0~8. 0。
【專利摘要】本發明醫藥技術領域，涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，以（R）-1,2-丙二醇、碳酸酯為原料，經縮合、醚化、水解及酯化成鹽等步驟制得；本發明通過工藝改進及對反應中間體的處理，利于后續步驟中的反應和分離純化，提高目標產物的收率和相應的純度，得到符合藥用標準的富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
【IPC分類】C07F9-6561
【公開號】CN104725423
【申請號】CN201310698103
【發明人】趙志全, 裴洪鳳, 史丙月, 陳波
【申請人】山東新時代藥業有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月18日