6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物、其制備方法及醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及一類含苯并咪挫結構的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物，它們的 制備方法，及其醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 癌癥是嚴重危害人類生命健康的重大疾病，據WK)報道，全世界每年有820萬人 死于癌癥。近年來，隨著腫瘤生物學的迅速發展，針對腫瘤發生、發展機制的分子祀點治療 藥物成為研究熱點，并且已有一大批此類抗腫瘤新藥上市，該類藥物大部分都含有嗟挫咐 結構，如吉非替巧、埃羅替巧等。基于此，近年來藥物化學家對嗟挫咐類化合物進行了廣泛 研究、設計并合成了大量化合物，其中有些化合物已進入臨床研究階段（參見；P.A. J如ne， N. Gray, J. Settleman,化1:腳6Rev. Drug Discov. 2009,8, 709-723.)。
[0003] 苯并咪挫環是含有兩個氮原子的芳香雜環，該結構可W與金屬離子配位，與酶或 受體形成氨鍵、發生疏水作用、電性作用、n- 31相互作用等。因此含有苯并咪挫環的藥物分 子具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗寄生蟲、抗高血壓、抗炎、抗潰瘍等（參 見；Y. Bansal，0. Silakari，Bioorg. Med. Chem. 2012, 20,6208-6236.)。目前，已有許多含有 苯并咪挫結構的藥物廣泛用于治療多種疾病：如治療過敏性炎癥的藥物阿司咪挫；治療胃 潰瘍的藥物奧美拉挫；抗腫瘤藥物苯達莫司汀；抗高血壓藥坎地沙坦；抗寄生蟲藥阿苯達 挫等。含有苯并咪挫結構片段藥物的研究現已成為醫藥研發十分活躍的領域之一。基于結 構拼合原理，本專利發現含有苯并咪挫結構片段的6, 7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物具 有良好的抗腫瘤活性。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一類含苯并咪挫結構的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍 生物，及其制備方法和醫藥用途。
[0005] 本發明的技術方案如下：
[0006] -類含苯并咪挫結構的嗟咐-4-胺衍生物，它有如下通式；
[0007]
【主權項】
1. 一類含苯并咪唑結構的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通 式：
式中&代表：氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、三氟甲基； 馬代表：氫、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基； 馬代表：氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基； &代表：氫、氟、氯； R5代表：氫、氯。
2. -種制備權利要求1所述的含苯并咪唑結構的喹啉-4-胺衍生物的方法，它由下列 步驟組成： 步驟1 :將IOmmol取代苯甲酸，Ilmmol 4-硝基鄰苯二胺，40g多聚磷酸（PPA)投入反 應瓶中，加熱攪拌，150°C反應5小時。反應液稍微冷卻后，將其緩慢倒入500ml冰水中，用 20% NaOH水溶液調節pH至6,大量固體析出。抽濾，并用水和石油醚分別洗滌，真空干燥。
步驟2 :將步驟1制得的化合物5mmol加入30mL甲醇中，室溫攪拌，待其完全溶解后，加 入0. 13g 10%Pd/C，常溫常壓下反應5h。抽濾，將濾液中的甲醇旋干，得固體或油狀產物。
步驟3 :將6, 7-二甲氧基-4-氯喹挫啉Immol與步驟2制得的化合物I. 2mmol加入 20mL異丙醇中，回流攪拌，反應5小時。旋干溶劑，柱層析分離，展開劑為二氯甲烷：甲醇= 10 : 1，得到目標化合物。
3. 權利要求1所述的含苯并咪唑結構的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物在制備 抗腫瘤藥物中的應用。
【專利摘要】一類含苯并咪唑結構的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通式：式中R1代表：氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、三氟甲基；R2代表：氫、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3代表：氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基；R4代表：氫、氟、氯；R5代表：氫、氯；研究結果表明，本發明的含苯并咪唑結構的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物對小鼠黑色素瘤細胞(F10)及人子宮頸癌細胞(Hela)有顯著的抑制作用，因此本發明的含苯并咪唑結構的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物可以應用于制備抗腫瘤的藥物。本發明公開了其制法。
【IPC分類】A61K31-517, C07D403-12, A61P35-00
【公開號】CN104725364
【申請號】CN201510116327
【發明人】薛佳宇, 石磊, 吳婷婷, 王智
【申請人】江蘇省中國科學院植物研究所
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月12日