一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及制備奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代化咯燒-1-基）己酸己醋的 新制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧拉西坦是一種合成的哲基氨基了酸（GABOB)環狀衍生物，又稱奧拉酷胺、哲氧 化醋胺，商品名有neuromet、Heupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合 成，并于1987年在意人利上市，是美國FDA批準的用于治療老年癡呆的藥物之一，目前報道 的合成路線普遍存在著提純困難或合成路線長等缺點。如日本專利JP62026267中提出的 一種W甘氨酷胺鹽酸鹽（1)和3-哲基-4-面代了酸己醋（2 )為原料，在堿性條件下一步成 環法直接制備奧拉西坦（3)，雖然路線較短，但該種方法中副反應多，反應產物成分復雜，需 柱層析提純，且精制后不能完全達到藥用標準，另外還存在著反應時間長，收率低等缺點， 其反應方釋式血下所元：
【主權項】
1. 一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯的合成新方法， 其特征在于以4-鹵代乙酰乙酸酯與甘氨酸乙酯鹽酸鹽為原料，在堿的作用，在有機溶劑中 縮合得到2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，反應方程式如下：
其中：X為Br或Cl ;R為甲基、乙基、丙基或丁基。
2. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-鹵代乙酰乙酸酯為4-氯乙酰乙酸乙酯。
3. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的堿為無機堿。
4. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的任 意一種，優選為碳酸鉀或碳酸鈉。
5. 根據權利要求1所述的一種制備奧拉西坦關鍵中間體2- (2, 4-二氧代吡咯 烷-1-基）乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-鹵代乙酰乙酸酯與甘氨酰胺鹽酸 鹽的投料摩爾為1:1-1. 8,優選為1:1-1. 3。
6. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-鹵代乙酰乙酸酯與堿的投料摩爾為1:2-3,優 選為 1:2. 2-2. 6。
7. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的反應溫度為40-KKTC，優選為60-80°C，反應時間 為1-8小時，優選為4-6小時。
8. 根據權利要求1所述的一種奧拉西坦關鍵中間體2-(2, 4-二氧代吡咯烷-1-基）乙 酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，優選為乙 醇。
【專利摘要】本發明涉及奧拉西坦關鍵中間體2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，它以4-鹵代乙酰乙酸酯與甘氨酸乙酯鹽酸鹽為原料,在堿的作用，在有機溶劑中縮合得到2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯。本發明以4-鹵代乙酰乙酸酯與甘氨酸乙酯鹽酸鹽為原料，堿存在下在有機溶劑中一步反應得到目標產物，其所用的原材料4-鹵代乙酰乙酸酯與甘氨酸乙酯鹽酸鹽均為普通市售材料，其來源方便且廉價易得、反應步驟短、操作簡便、收率高、產品純度高，產品結構經認證，后處理方便，三廢少，因此具有非常好的工業應用前景。
【IPC分類】C07D207-38
【公開號】CN104725294
【申請號】CN201510132423
【發明人】葉青, 高建榮, 顧凱, 張力
【申請人】浙江工業大學
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月25日