一種卡非佐米的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及一種卡非佐米的制備方法。
【背景技術】
[0002] 卡非佐米，英文名稱為Carfilzomib，是一種靜脈注射用藥的第二代蛋白酶體抑制 齊U，具體為一種四肽基環氧骨架蛋白酶體抑制劑，不可逆地結合至20S蛋白酶體含蘇氨酸 N-端活性部位。2012年7月20日，卡非佐米被美國食品與藥品監督管理局（FDA)批準用 于治療難治性多發性骨髓瘤。
[0003] 卡非佐米的分子式為C4(lH57N507，具有式III所示結構，
【主權項】
1. 一種卡非佐米的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1 :取樹脂與N端保護的L-苯丙氨酸發生共價交聯反應，脫保護，得第一氨基酸樹 脂； 步驟2 :取所述第一氨基酸樹脂，逐步偶聯L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-嗎啡乙酸，得 四肽樹脂； 步驟3 :裂解所述四肽樹脂，得具有式I所示結構的化合物； 步驟4 :取所述具有式I所示結構的化合物與具有式II所示結構的化合物，發生偶聯 反應，即得；
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述逐步偶聯具體為： 取所述第一氨基酸樹脂與N端保護的L-亮氨酸在第一偶聯劑作用下發生第一偶聯反 應，經第一脫保護，得二肽樹脂； 取所述二肽樹脂與N端保護的L-高苯丙氨酸在第二偶聯劑作用下發生第二偶聯反應， 經第二脫保護，得三肽樹脂； 取所述三肽樹脂與4-嗎啡乙酸在第三偶聯劑作用下發生第三偶聯反應，得所述四肽 樹脂。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述樹脂為2-氯三苯甲基氯 樹脂或王樹脂。
4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第一偶聯劑為碳二亞胺型 偶聯劑、磷正離子型偶聯劑或脲正離子型偶聯劑中的一種或兩者以上的混合物。
5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第一偶聯劑為HOBT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第二偶聯劑為碳二亞胺型 偶聯劑、磷正離子型偶聯劑或脲正離子型偶聯劑中的一種或兩者以上的混合物。
7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第二偶聯劑為HOBT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
8. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第三偶聯劑為碳二亞胺型 偶聯劑、磷正離子型偶聯劑或脲正離子型偶聯劑中的一種或兩者以上的混合物。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第三偶聯劑為H0BT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3所述裂解的裂解試劑為酸試 劑。
11. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述偶聯反應的偶聯劑為碳 二亞胺型偶聯劑、磷正離子型偶聯劑或脲正離子型偶聯劑中的一種或兩者以上的混合物。
12. 根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述偶聯反應的偶聯劑為HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
【專利摘要】本發明屬于化學合成技術領域，公開了一種卡非佐米的制備方法。本發明提供的制備方法包括：取樹脂與N端保護的L-苯丙氨酸發生共價交聯反應，脫保護，得第一氨基酸樹脂；取所得第一氨基酸樹脂，逐步偶聯L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-嗎啡乙酸，得四肽樹脂；裂解所得四肽樹脂，得具有式I所示結構的化合物；取所得具有式I所示結構的化合物與具有式II所示結構的化合物，發生偶聯反應，即得。本發明提供的制備方法采用固相合成方法逐步偶聯得到具有式I所示結構的化合物，之后只需要一步液相偶聯反應即得到了卡非佐米，工序簡單、設備單一、易操作，且顯著提高了卡非佐米的收率。
【IPC分類】C07K1-06, C07K5-107
【公開號】CN104710507
【申請號】CN201310674774
【發明人】肖慶, 潘俊鋒, 馬亞平, 袁建成
【申請人】深圳翰宇藥業股份有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月11日