一種齊多夫定的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學制藥領域，具體涉及一種齊多夫定的制備方法。
【背景技術】
[0002] 齊多夫定(化學名稱：3'_疊氮-3'-脫氧胸腺嘧啶核苷）為核苷類抗病毒藥物，也 是首個由美國FDA獲準生產的抗艾滋病藥物，現為治療晚期HIV病毒感染的一線藥物，并為 目前抗艾滋病藥物中最基本的組成成分和考察評價抗艾滋病新藥療效的對照藥物。
【主權項】
1. 一種齊多夫定的制備方法，包括下述步驟： 1) 將胸苷懸浮于溶劑中，在反應溫度為-10°C~40°C條件下，滴加氯化亞砜（S0C12)或 磺酰氯（S02C12)的任一種或其組合，至反應完全，其中，胸苷：氯化亞砜或磺酰氯的任一種 或其組合的摩爾比為1:1~5,所述的溶劑選自乙腈、％ 二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、 二甲亞砜的任一種或其組合； 2) 不對步驟1)制得的中間體加以分離，繼續加入堿性物質，并升高反應體系溫度 至8(T15(TC，至反應完全，其中，所述的堿性物質選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、三乙胺、％ 二異丙基乙胺、吡啶的任一種或其組合，胸苷：堿性物質的摩爾比為 1:1~10 ; 3) 不對步驟2)制得的中間體加以分離，繼續加入疊氮鈉或疊氮鋰的任一種或其組合， 升高反應溫度至12(Tl50°C，至反應完全，制得含有齊多夫定的反應液，其中，胸苷：疊氮鈉 或疊氮鋰的任一種或其組合的摩爾比為1:1~5。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，步驟1)中胸苷：氯化亞砜或磺酰氯的任一種或其 組合的摩爾比為1:1-2,優選步驟1)中的反應溫度為5°C~10°C。
3. 根據權利要求1或2所述的制備方法，步驟2)中胸苷：堿性物質的摩爾比為1:2-5， 優選步驟2)中的反應溫度為100°C~120°C。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的制備方法，步驟3)中胸苷：疊氮鈉或疊氮鋰的任一 種或其組合的摩爾比為1: 2-3,優選步驟3)中的反應溫度為130°C~140°C。
5. -種齊多夫定的精制方法，包括下述步驟： 1) 將含有齊多夫定的反應液降溫至70°C-80°C，減壓蒸餾回收溶劑，制得蒸餾殘留物； 2) 在蒸餾殘留物中加入水，稀釋后，加入有機溶劑萃取，其中，所述的有機溶劑選自乙 酸乙酯、乙酸異丙酯的任一種或其組合； 3) 收集萃取所得的有機溶劑相，加入活性炭脫色，過濾，蒸餾所得濾液，制得齊多夫定 粗品； 4) 在步驟3)制得的齊多夫定粗品中加入水，重結晶，即得齊多夫定。
6. 根據權利要求5所述的精制方法，所述的水選自蒸餾水、去離子水、純凈水的任一種 或其組合。
7. 根據權利要求5或6所述的精制方法，步驟2)中有機溶劑的萃取次數為1-5次，優 選為2-4次。
8. 根據權利要求5-7任一項所述的精制方法，步驟4)中加入的水為熱水，優選熱水的 溫度為30°C-KKTC，更優選為40°C-90°C，還優選為50°C-80°C。
9. 根據權利要求5-8任一項所述的精制方法，步驟4)中重結晶的次數為1-5次，優選 為2-4次。
10. 根據權利要求5-9任一項所述的精制方法，活性炭用量為蒸餾殘留物質量的 1-10%,優選為 2-5%。
【專利摘要】本發明涉及齊多夫定的制備方法，該方法為一鍋法，具有不分離純化反應步驟中制得的中間產物、連續進行三步反應，直接制得含有齊多夫定的反應液等特點，且具有反應原料廉價易得、無需分離純化反應中間產物、反應連續、反應操作步驟少、制備周期短、制備簡便、三廢少且易于回收處理、成本低、齊多夫定的反應得率高達72%以上、易于工業化生產等優點。
【IPC分類】C07H1-00, C07H19-073
【公開號】CN104710490
【申請號】CN201310684502
【發明人】岳祥軍, 鐘曉鋒, 鄒春偉, 江積旺, 陳小峰, 王志邦
【申請人】安徽貝克聯合制藥有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月13日