一種替格瑞洛新結晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替格瑞洛新結晶及其制備方法。
【背景技術】
[0002]替格瑞洛（Ticagrelor)，化學名為（IS, 2S，3R，5S)-3-[7-[(lR，2S)-2-(3, 4-二氟 苯基）環丙氨基]-5_(硫丙基）-3H-[l，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧 基）環戊烷-1，2-二醇，結構式如式1所示：
【主權項】
1. 一種替格瑞洛的結晶，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，以20角度（° )表示的粉 末X-射線衍射在5. 7±0. 2°處有最強峰；使用激光光源，以干法分散系統測定的結晶粒徑 d(0.9)小于30iim，粒徑分布范圍為0.1 -30iim。
2. 如權利要求1所述的替格瑞洛的結晶，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，以2 0角度 (° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特征峰： (1) 7.0±0.2 °、13.7±0.2 °、18.4±0.2 °、19.4±0.2 °、22.8±0.2 °、 24.4±0.2°，其中，13.7±0.2°、18.4±0.2°、22.8±0.2° 和 24.4±0.2° 處的特征峰的 相對峰強度不低于15%，7. 0±0. 2°和19. 4±0. 2°處的特征峰的相對峰強度不低于10%; 或 (2) 7.0±0.2 °、10.8±0.2 °、13.7±0.2 °、15.0±0.2 °、18.4±0.2 °、 19.4±0.2。、22.8±0.2°、24.4±0.2。、26.2±0.2。、27.2±0.2°，其中，13.7±0.2。、 18. 4±0. 2°、22. 8±0. 2°和24. 4±0. 2°處的特征峰的相對峰強度不低于15%， 7. 0±0. 2 °和19. 4±0. 2 °處的特征峰的相對峰強度不低于10%，10. 8±0. 2 °、 15. 0±0. 2°、26. 2±0. 2°、27. 2±0. 2°處的特征峰的相對峰強度不低于5%;或 (3) 其具有如附圖1或附圖6所示的粉末X-射線衍射圖譜。
3. 如權利要求2所述的替格瑞洛的結晶，其特征在于：所述替格瑞洛的粒徑結晶 d(0. 9)小于lOiim，粒徑分布范圍為0? 2-30iim。
4. 如權利要求1所述的替格瑞洛的結晶，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，以2 0角度 (° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特征峰： (1) 11.4±0.2 °、12.8±0.2 °、14.2±0.2 °、17.7±0.2 °、18.6±0.2°、 19.2±0. 2°、21.6±0. 2°、23. 1±0. 2°、24. 3±0. 2°，所述特征峰的相對峰強度不低于 10% ;或 (2) 7.2±0.2 °、11.4±0.2 °、12.8±0.2 °、14.2±0.2 °、17.7±0.2°、18.2±0.2 °、18.6±0.2 °、19.2±0.2 °、20.3±0.2 °、21.6±0.2 °、22.4±0.2 °、 23.1±0.2°、24.3±0.2°、25.7±0.2°、28.6±0.2°、31.3±0.2°，，所述特征峰的相對 峰強度不低于5%;或 (3) 其具有如附圖3或附圖7所示的粉末X-射線衍射圖譜。
5. 如權利要求4所述的替格瑞洛的結晶，其特征在于，所述替格瑞洛的結晶粒徑分布 范圍為8-30um。
6. -種如權利要求1所述的替格瑞洛的結晶的制備方法，其特征在于：將替格瑞洛粗 品加入到乙酸低級烷基酯、或乙酸低級烷基酯與低級醇混合的良性溶劑中，加熱溶解，滴加 C5-C1(l的烷烴為不良溶劑，攪拌析晶，得替格瑞洛的結晶，其中，所述乙酸低級烷基酯中的低 級烷基為CfC4的烷基，所述低級醇為的烷基醇。
7. 如權利要求6所述的替格瑞洛的結晶的制備方法，其特征在于：所述良性溶劑為乙 酸乙酯，或乙酸乙酯與甲醇或乙醇的混合溶劑，其中，乙酸乙酯與甲醇或乙醇的體積比為 100:1~5;所述不良溶劑為正己烷、正庚烷或異辛烷。
8. 如權利要求7所述的替格瑞洛的結晶的制備方法，其特征在于：將替格瑞洛粗品加 入到良性溶劑中，加熱至55±5°C溶解，保溫滴加不良溶劑，滴加完畢，先保溫攪拌l~4h，再 降溫至15~30°C攪拌0. 5~5h，過濾，得替格瑞洛的結晶。
9. 如權利要求7所述的替格瑞洛的結晶的制備方法，其特征在于：將替格瑞洛粗品 加入到良性溶劑中，加熱至55±5°C溶解，滴加15-25°C的不良溶劑，滴加完畢，降溫至 15~30°C，攪拌0. 5~5h，過濾，得替格瑞洛的結晶。
10. 如權利要求6-9任一所述的替格瑞洛的結晶的制備方法，其特征在于：良性溶劑與 替格瑞洛粗品的體積重量比為5-10:1，不良溶劑與替格瑞洛粗品的體積重量比為3-10:1。
11. 一種藥物組合物，包含如權利要求1至5中任一項所述的替格瑞洛的結晶及藥學上 可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分；所述藥物組合物劑型優選 為口服制劑，更優選為片劑。
12. 權利要求1至5中任一項所述的替格瑞洛的結晶或權利要求11所述的藥物組合物 在制備抗凝血藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種替格瑞洛的新結晶及其制備方法。本發明的替格瑞洛新結晶的粉末X-射線衍射在2θ為5.7±0.2°處有最強峰，粒徑d(0.9)小于30μm。本發明的替格瑞洛結晶質量穩定，晶型穩定，粒徑小且分布均勻，為制劑制備節省了工序，降低了生產成本，更適合于作為原料藥使用；制備方法所使用溶劑價廉易得且毒性小、更適合規模化生產。
【IPC分類】C07D487-04, A61K31-519, A61P7-02
【公開號】CN104710425
【申請號】CN201310686486
【發明人】周付剛, 張雅然, 馬玉秀, 劉洋, 劉曉爭, 道碩
【申請人】石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月16日