一種2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供了一種喹唑啉酮化合物額合成方法，更特別地涉及一種2-苯甲酰基 喹唑啉酮化合物的合成方法，屬于有機化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 喹唑啉酮作為一類重要的含氮雜環化合物，可作為活性藥物的結構片段，在多個 具體應用領域例如醫藥、農藥和化工領域有著廣泛的應用前景。
[0003] 目前，許多喹唑啉酮類藥物已廣泛應用于現實生活中，首次在英國上市的具有胸 苷酸合成酶（TS)抑制作用的治療晚期結腸、直腸癌藥物雷替曲塞（Ralitrexed)，鎮咳平喘 藥、抗過敏藥硫克司特（Tiacrilast)，作用于脊髓上位中樞較廣泛的部位，而使肌肉緊張性 充進狀態緩解的肌肉松弛藥氟喹酮（Afloqualone);鎮靜催眠藥甲氯喹酮（Mecloqualone) 等。
[0004] 除上述應用外，含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮（Etaqualone)具有較強的滅蟲作用， 被用于殺螨劑推向市場。而將喹唑啉酮類衍生物還可被改造修飾后可用于制作除草劑，如 商品化除草劑滅草松即是由硫代替喹唑啉酮雜環骨架的2-位碳，因此，在農藥行業也具有 廣泛的應用。
[0005] 由此可見，喹唑啉酮衍生物具有較廣闊的應用前景。正是由于它們的優異性能和 巨大潛力，科學家們對其合成進行了大量的研宄，在近年來開發了多種合成方法和路線。
[0006] K.SivaKumar等人（"Anewcascadereaction:concurrentconstructionof sixandfivememberedringsleadingtonovelfusedquinazolinones"，Organic& BiomolecularChemistry, 2012, 10,3098-3103)中公開了靛紅酸酐類化合物與 1?-順-順2反 應而制得喹唑啉酮苯并吲哚類化合物，其中使用Pd(PPh3)為催化劑，BINAP為配體。
[0007] Dong-ShengChen等人（"Copper(I)-catalyzedsynthesisof5-aryli-dazolo[3,2_b]quinazolin_7(5H)-oneviaUllman-typereaction"，TheJournal OrganicChemistry, 2013, 78, 5700-5704)公開了以 2-氨基-N'_ 芳基苯酰肼和o-鹵代苯 甲醛在CuBr和碳酸銫存在下發生反應，得到5-芳基吲唑并[3, 2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
[0008] Weiguang,Yang等人（"Copper-catalyzedintramolecularC~Nbondformation reactionof3-amin〇-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon-es:synthesisof indazolo[3, 2_b]quinazolinones"，Tetrahedron, 2013, 69, 9852-9856)公開了 3-氨 基-2- (2-溴苯基）二氫喹唑啉酮以銅化合物/L-脯氨酸為催化劑，在碳酸銫存在下于氮氣 氣氛中發生反應，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
[0009] 本申請人的CN201310717678. 7公開了不使用鹵化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物 的合成方法，所述方法是以鈀化合物作為催化劑，在堿和分子篩存在下，于氧氣氛圍中，式 (II)化合物發生分子內脫氫偶聯反應，從而得到式（I)衍生物：
[0010]
【主權項】
1. 一種下式（I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法：
所述方法包括：在有機溶劑中，于鈀催化劑、氧化劑和堿的存在下，將下式（II)化合物 進行攪拌密封反應，從而得到所述式（I)化合物，
2. 如權利要求1所述（I)喹唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于：所述鈀催化 劑為乙酸鈀（Pd(OAc) 2)、氯化鈀（PdCl2)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3) 4)、乙酰丙酮鈀 (Pd(acac)2)、三氟乙酸鈀（Pd(TFA) 2)、四氨合氯化鈀（Pd(NH3) 4C12)、二（三苯基膦）氯化鈀 (PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化鈀（PdCl2(Py)2)中的任意一種，最優選為乙酸鈀（Pd(OAc) 2)。
3. 如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為過硫酸鉀（K2S208)、 三氟甲磺酸銅（Cu(OTf) 2)、氯化銅（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、乙酸銀（AgOAc)、過硫 酸鈉（Na2S2O8)、過硫酸銨（(NH4)2S208)、二氰基苯醌（DDQ)或對苯二醌（BQ)中的任意一種， 優選為氯化銅（CuCl2)、二乙酸碘苯（Phi(OAc) 2)、二氰基苯醌（DDQ)或對苯二醌（BQ)，最優 選為對苯二醌（BQ)。
4. 如權利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于：所述堿為甲醇鈉（MeONa)、碳酸 銫（CsCO3)、乙酸鈉（NaOAc)、碳酸鉀（K2CO3)、磷酸鉀（K3PO4)、碳酸鈉（Na2CO3)、叔丁醇鉀 (t-BuOH)、氫氧化鈉（NaOH)或乙醇鈉（EtONa)中的任意一種，最優選為乙酸鈉。。
5. 如權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化劑 的摩爾比為1:0. 05-0. 15。
6. 如權利要求1-5所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與氧化劑的摩爾 比為1:2-4。
7. 如權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的摩 爾比為 1:0. 5-1. 5。
8. 如權利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于：反應溫度為80-120°C;反應時 間為8-12小時。
9. 如權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于：作為起始原料的式（II)化合 物的合成方法如下：在有機溶劑中，于堿和還原劑存在下，下式（III)化合物和式（IV)化合 物在惰性氣體氛圍下攪拌反應，從而得到式（II)化合物，
10.如權利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇胺、異丙醇胺等中的任意一種，最優選為碳酸鈉； 所述還原劑為亞硫酸氫鈉（NaHSO3)、亞硫酸鈉（Na2SO3)、硫酸亞鐵（FeSO4)或氯化亞錫 (SnCl2)中的任意一種，最優選為亞硫酸氫鈉（NaHSO3) 所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)、氯苯、苯、二甲 苯、二甲基亞砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)中的任意一種，最優選為N，N-二甲基乙酰 胺（DMA) 〇
【專利摘要】本發明涉及一種下式(I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法：所述方法包括：在有機溶劑中，于鈀催化劑、氧化劑和堿的存在下，將下式(II)化合物進行攪拌密封反應，從而得到式(I)化合物，該方法通過催化劑、堿和氧化劑的合適選擇與組合，從而可以高產率得到目的產物，具有很高的理論研究價值和應用價值。
【IPC分類】C07D239-88
【公開號】CN104710368
【申請號】CN201510168698
【發明人】陳芳林, 陳久喜, 喬瑞, 楊渭光, 吳華悅
【申請人】溫州大學
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年4月10日