一種合成拉科酰胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及藥物拉科酰胺的制備方法和應 用。
【背景技術】
[0002] 癲癇（印il印sy)是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種 慢性疾病。癲癇的治療目前仍以藥物治療為主，拉科酰胺（lacosamide)通過一種新的方式 調節鈉離子通道，其作用模式被認為是減少鈉通道的活動過度，此調節神經細胞的活動可 控制癲癇的發作。臨床前研究顯示，拉科酰胺結合于虛脫反應調節蛋白-2 (CRMP-2)，是唯一 已上市與CRMP-2相互作用的抗癲癇藥，其獨特的作用機制為神經病理性疼痛的治療提供 了一種新的思路。
[0003] 拉科酰胺的化學名為（R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結構式如式 (1)所示，由德國SchwarzBioSciences公司研發，分別于2008年由歐盟、德國與英國和美 國FDA批準上市，商品名為Vimpat，臨床上用于治療癲癇和神經性疼痛。
【主權項】
1. 一種制備式（1)所示的拉科酰胺的方法，該方法包括以下步驟：
步驟一：式（2)所示的D-胱氨酸二烷基酯或其無機酸鹽和氯氣反應制備得到式（3)所 示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步驟二：將式（3)所示的P-氯-D-丙氨酸烷基酯乙酰化，得到式（4)所示的N-乙酰 基_P_氯-D-丙氨酸烷基酯；
步驟三：式（4)所示的N-乙酰基-P-氯-D-丙氨酸烷基酯與合適的反應試劑反應制 備得到式（5)所示的N-乙酰基-P-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯； 步驟四：式（5)所示的N-乙酰基-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯與芐胺反應制備得到 拉科酰胺； 其中，式（2)、式（3)、式（4)、式（5)中所述的R為烷基，優選為C1-C4烷基，更優選為甲 基或乙基； 優選地，所述的無機酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸，優選為鹽酸。
2. 根據權利要求1的方法，其中步驟一中所述的D-胱氨酸二烷基酯無機酸鹽為式 (2-1)所示的D-胱氨酸二烷基酯二鹽酸鹽，
其中，R為低級烷基，優選為C1-C4烷基，更優選為甲基或乙基。
3. 根據權利要求1的方法，其中步驟一使用的反應溶劑為鹵代烷溶劑(如氯仿、二氯甲 烷等)、醚類溶劑（如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、烴類溶劑（如石油醚、正己 烷、正庚烷等）或酯類溶劑(如乙酸乙酯、乙酸異丙基酯等)，優選的反應溶劑為氯仿、甲基叔 丁基醚或石油醚，更優選的反應溶劑為氯仿； 優選地，步驟一的反應溫度為O-KKTC，優選的反應溫度為O- 5°C。
4. 根據權利要求1的方法，其中步驟二使用的乙酰化試劑為乙酸酐、草酰氯或乙酰氯， 優選為乙酸酐； 優選地，步驟二的反應溫度為O-KKTC， 更優選地，在O- 5°C滴加酰化試劑，在15-25°C繼續反應至完全。
5. 根據權利要求1-4任一項的方法，其中步驟三使用的反應試劑為甲醇鈉。
6. 根據權利要求1-5任一項的方法，其中步驟三使用的反應溶劑為低級醇(如甲醇、乙 醇、異丙醇)、醚類溶劑(如乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚等)，優選采用甲醇作為反應溶劑； 優選地，步驟三的反應溫度為O-KKTC， 更優選的反應溫度為15-30°C。
7. 根據權利要求1-6任一項的方法，其中步驟四使用的反應溶劑為低級醇(如甲醇、乙 醇、異丙醇等)。
8. 根據權利要求1-7任一項的方法，當采用D-胱氨酸二甲酯二鹽酸鹽為起始原料時， 步驟四使用的溶劑為甲醇。
9. 根據權利要求1-7任一項的方法，當采用D-胱氨酸二乙酯二鹽酸鹽為起始原料時， 步驟四使用的溶劑為乙醇。
10. 權利要求7-9任一項的方法，其中步驟四的反應溫度為O-KKTC，優選采用所使 用溶劑沸點作為反應溫度。
【專利摘要】本發明涉及一種合成拉科酰胺（(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺）的方法，該方法以D-胱氨酸烷基酯為原料，工藝過程避免了劇毒化學原料硫酸二甲酯以及其它具有潛在基因毒性的甲基化試劑的使用，操作簡單、環保，適合工業化大生產。
【IPC分類】C07C237-22, C07C231-02
【公開號】CN104710324
【申請號】CN201310676932
【發明人】周宜遂, 索韡, 蘇新海
【申請人】華潤雙鶴藥業股份有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月12日