N2,n4-雙(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺衍生物或其藥學上可接受的鹽,及以其作 ...的制作方法
【專利說明】N2,N4-雙（4-(哌嗪H-基）苯基）嘧啶-2, 二胺衍生 物或其藥學上可接受的鹽，及以其作為活性成分用于預防 或治療癌癥的組合物
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本專利申請要求于2012年8月10日遞交的韓國專利申請號為10-2012-0087716 的優先權的權益，其內容通用引用并入本文。 【背景技術】 技術領域
[0003] 本公開涉及一種新型N2,N4-雙（4-(哌嗪-1-基）苯基）嘧啶-2, 4-二胺衍生物 或其藥學上可接受的鹽，以及一種用于預防或治療癌癥的、包含所述化合物作為活性成分 的藥物組合物。
[0004] 相關摶術的描沐
[0005] 與能夠規律可控生長并在必要時抑制生長的正常細胞不同，癌癥是由無視組織內 部所需狀態而無限增殖的未分化細胞組成的細胞群，也被稱為腫瘤。無限增殖的癌細胞侵 入鄰近組織，在嚴重的情況下，會引起癌癥轉移至體內的其他器官，因此伴隨劇烈疼痛最終 導致死亡。
[0006] 根據美國癌癥協會（AmericanCancerSociety)的報告，2007年世界上超過一千 兩百萬人被新近診斷出癌癥，并且有七百六十萬人死于癌癥，也就是說，每天約20, 000人 死于癌癥。在韓國，根據韓國統計局（StatisticKorea) 2006年的報告，排在第一位的死亡 原因便是癌癥。因此，亟需開發具有極佳治療效果的腫瘤治療劑，以確保能夠減少因癌癥的 發生及與癌癥抗爭時精神和身體上的疼痛，并提高生活質量。盡管付出了許多努力，但是正 常細胞如何轉變為癌細胞的確切機制仍然無法確知，然而各種影響因素諸如外在因素（例 如，環境因素、化學品、輻射和病毒）和內在因素（例如，遺傳因素和免疫因素）與癌癥的發 生復雜相關。與癌癥的發生相關的基因為致癌基因和抑癌基因，當這兩種基因由于外在或 內在因素的影響而無法維持平衡時癌癥便發生了。
[0007] 癌癥主要分為血癌和實體癌。癌癥幾乎能在身體的各個部位產生，包括肺癌、胃 癌、乳腺癌、肝癌、子宮癌、食道癌、皮膚癌等等。對于癌癥的治療，一些靶向治療劑諸如格列 工 ('Gleevec?)或赫賽'汀〔Herceptin?)已經被用于'治療特定癌癥，但是大多數癌癥的'治 療只能借助于外科手術、放射治療和抑制癌癥細胞增殖的化學治療。但是，因為現有的化學 治療不是靶標特異性治療，因此其由于毒性和抗藥性而具有副作用，并且這些治療往往會 導致治療失敗，而不論治療最初是否成功。因此，為了克服化學治療的局限，仍然需要開發 一種抗癌機制明確的靶標特異性治療劑。
[0008] 正因如此，眾多研宄已專注于與腫瘤發生相關的特異性分子生物因子來開發靶標 特異性治療劑。具體地，分子生物因子被廣泛應用于癌癥的預后，以及確定應該時候化學治 療還是放射治療。
[0009] 能夠抑制特異性分子生物因子的酪氨酸激酶受體的最具代表性的一種藥物為格 列衛（丨Gleevee?)。格列衛（Gleevec?)，作為一種通過抑制由慢性髓細胞性白血病患者 中觀察到的費城染色體上發生染色體易位形成的Bcr-Abl融合基因活性的抗癌劑，并且作 為一種酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑，在向慢性髓細胞性白血病患者施用時顯示出令人滿 意的治療效果。具有抗癌效果的藥物如酪氨酸激酶抑制劑的實例包括用作非小細胞肺癌 治療劑的表皮生長因子受體（EGFR)、作為酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼（gefitinib)和 厄洛替尼（erlotinib)，以及用作腎細胞癌治療藥物的索拉非尼（sorafenib)和舒尼替尼 (sunitinib)，但是已知它們具有諸如出血、心臟病、心力衰竭和肝衰竭的副作用。
[0010] 近來，間變性淋巴瘤激酶（ALK)已在人體多種腫瘤中發現，并因此作為靶標特異 性治療的靶產物而進行研宄。
[0011] ALK的腫瘤發生主要通過研宄在間變性大細胞淋巴瘤中所觀察到的間變性淋巴瘤 激酶-核磷蛋白（ALK-NPM)融合基因來確定。一旦ALK通過基因融合被激活，ALK所具有 的酪氨酸激酶便開始表現異常并誘發癌癥。也就是說，被異常激活的ALK誘導了細胞的增 殖，抑制了細胞凋亡以阻止細胞程序化死亡，重排了細胞框架并改變了細胞的形狀。ALK的 致癌轉變通過與下游分子（即ALK的靶物）的相互作用而發生，其中，該下游分子是一種調 節細胞內信號轉導的物質。ALK可與其它或正常或致癌轉變的酪氨酸激酶相連接，隨后相互 作用，或可激活其它類型的通路。
[0012] 尤其是，肺癌細胞中ALK基因與棘皮動物微管相關蛋白4 (EML4)基因融合并產生 EML4-ALK，EML4-ALK是酪氨酸激酶的一種激活形式。此處，EML4-ALK的致癌能力眾所周知 是依賴于酶活性的，并且Mosse等人已報道在491例神經母細胞瘤受試者中約26%的ALK 基因發生了擴增。此外，已知ALK基因在多種非造血細胞瘤中表達，諸如大B細胞淋巴瘤、全 身性組織細胞增多病、炎性肌纖維母細胞瘤、食管鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、橫紋肌肉瘤、 肌纖維母細胞瘤、乳腺癌和黑素瘤細胞系。在被稱為炎性肌纖維母細胞瘤的罕見病中，多種 ALK融合蛋白被頻繁發現，因而這些融合蛋白被確信與腫瘤發生密切相關。
[0013] 因此，通過阻斷ALK激活通路用于癌癥治療的ALK-NPM治療劑正在進行開發。近 來，G*iz〇tinib'K'_(PF-02341066)，一種由輝瑞（Pfizer)開發的作為致癌突變的選擇性抑制 劑的藥物和小分子酪氨酸激酶抑制劑的其中一種，已知在治療非小細胞肺癌中是有效的， 并且于2011年被FDA批準為一種新藥。
[0014] 此外，諾華（Novartis)的NVP-TAE684 和LDK-378,以及中外制藥（Chugai)的 CH5424802也是已知的可以有效減小間變性大細胞淋巴瘤以外的神經母細胞瘤細胞系的腫 瘤大小的藥物。
[0015] W02009143389、W02008051547、W02004080980、W02012061415、W02009145856、 US2009/7589200、US2009/7517886和W02005016893指出用于抑制ALK活性的、具有多框架 的候選治療物質正在進行開發，并指出嘧啶類衍生物選擇性地抑制ALK活性，因而可被開 發為抗癌劑。這些化合物盡管都具有體內和體外活性，但是據報道它們仍存在問題，諸如對 不同激酶如胰島素受體的選擇性的退化，并具有對心臟的副作用。
[0016] 與此同時，激活的Cdc42-相關激酶（ACK1)，一種非受體酪氨酸激酶，是一種促進 生長的酪氨酸激酶基因。ACK1可通過多種信號通路激活Cdc42、Rac和FAK，并且也被稱為 一種用于通過網格蛋白調節內吞作用的元件（device)。
[0017] 近來，已經對ACK1與腫瘤發生和轉移之間的相關性進行了積極的研宄。
[0018] 首先，Mahajan，N.P.發現雄激素受體（AR)的活動產生去勢抵抗性前列腺癌， 其中，ACK1對雄激素受體進行磷酸化以增強其活性因而導致癌癥的發生（CancerRes. Vol. 65,（2005)p. 10514 ;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 104,（2007)p. 8438)。此外，van derHorst,E.H.揭示ACK1的過度表達提高了癌細胞系的運動性及侵襲能力，從而促進了 癌癥的轉移（Proc.natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol. 1032,（2005)p. 15901)。尤其是，ACK1 對 含有氧化還原酶（Wwox)的WW結構域進行磷酸化，這已知可以抑制癌細胞，而伴隨的泛素 化誘導其發展以引起Wwox分解，從而促進癌細胞的轉移而妨礙癌癥的治療（CancerRes. Vol. 65, (2005)p. 10514；Cancerres.Vol. 61, (2001)p. 8068) 〇
[0019] 因此，顯然ACK1與癌癥的發生和轉移高度關聯，因而亟需對ACK1進行研宄和開 發，并且這對于預防和治療癌癥也是必要的。
[0020] 因此，本申請發明人在致力于開發一種對ALK有抑制效果的化合物時，發現具有 特定結構的N2,N4-