一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物及其應用，具體涉及在蟑螂防治中 的應用。
【背景技術】
[0002] 昆蟲生長調節劑（IGRs)對昆蟲的生長變態發育生殖等主要生理現象具有顯著的 調控作用，因其高效高選擇性以及環境友好等特點，在害蟲綜合防治中發揮著重要作用。但 是由于現階段農藥的不合理使用，導致害蟲出現交叉抗性，且對環境帶來負面影響，因此， 研宄開發結構和作用機理新穎的IGRs就顯得十分必要。
[0003] 抑咽側體素（Allatostatins，AST)是一類最早從太平洋折翅蠊 (Diplopterapunctata)體內分離得到的昆蟲神經肽。由于在離體條件下具有高效抑制昆 蟲保幼激素（JH)生物合成的活性，AST受到廣泛關注并被認為是潛在的昆蟲生長調節劑先 導。AST普遍存在于各種昆蟲當中，常見的如蜚蠊、果蠅、蚊子、粘蟲和蝗蟲等。隨著研宄的 深入，AST同時也表現出其它的生物學功能，如可抑制前腸、中腸、后腸肌肉的收縮和直翅類 昆蟲卵巢的發育；還能抑制心臟、背血管、和輸卵管等器官中肌肉的收縮等。目前科學家已 經分離得到具有不同序列特征的兩大家族抑咽側體素，分別為FGLamide類抑咽側體素，也 稱之為蜚蠊型抑制咽側體素和PISCFs類，即蛾型抑咽側體素。已知的蜚蠊型抑咽側體素由 6-18個氨基酸組成，在0末端有共同的"核心五肽1717^1^4 &&-?116-1^11/116-順2(乂&& = Ala, Asn, Gly, Ser)結構特征。
[0004] 但是由于天然多肽固有的缺陷，如不易穿透昆蟲表皮達到靶點，極易被各種特異 或非特異性的肽酶迅速降解而代謝失活，合成成本高等，導致抑咽側體素迄今尚未在害蟲 防治中得到實際應用。
[0005] 近年來，人們嘗試以AST為先導，創制新型保幼激素合成抑制劑，一些AST 類似物已公開于下列文獻中：如1991年，Stay等（Allatostatins, Neuropeptide inhibitors of juvenile hormone synthesis in brain and corpora allata of the cockroach Diplopterapunctata[J]. ACS SympSer，1991，453:164-76)，1994 年 Hayes 等(Structure-activity studies of allatostatin 4on the inhibition of juvenile hormone biosynthesis by corpora allata:the importance of individual side chains and stereochemistry. Peptides 1994, 15, 1165-117L)，1998 年 Nachman 等(Synthesis, biological activity, and conformational studies of insect allatostatin neuropeptide analogues incorporating turn-promoting moieties. Bioorg. Med. Chem. 1998,6，1379-1388.)，1997 年 Piulachs 等（Ketomethylene and methyleneaminopseudopeptide analogues of insect allatostatins inhibit juvenile hormone and vitellogenin production in the cockroach Blattellagermanica. Insect Biochem.Molec. Biol. 1997, 27, 851-858.)，1999 年 Nachman 等（Hemolymph and tissue-bound peptidase-resistant analogs of the insect allatostatins. Peptides 1999, 20, 23-29.)，1991 年Feyereisen 等（US5039792)，2007 年Nachman等（US7208476B2) 〇 上述文獻中，對AST結構改造的特點主要有2個：1)大多采用天然氨基酸如Ala，或者非天 然氨基酸如Aic、Cpa以及芳酸等，替換天然AST中的氨基酸，得到結構非常相似的類似物。 2)多數化合物保留了 AST原有的離體生物活性，提高了化合物抗酶解的能力。但是尚存在 以下不足之處：化合物的結構復雜（模擬了五肽以上的活性肽），部分結構甚至比天然肽復 雜，合成成本高，不適合作為新農藥進行開發。
[0006] 發明人近年來也一直致力于AST結構修飾以期發現結構新穎的高活性化合物，有 關發明已申請了相關專利（CN 101519430 ;CN 101519431 ;CN 101519432 ;CN 101519433; CN102093251A)〇
【發明內容】
[0007] 基于前期抑咽側體素核心五肽（Y/FXFGLa)模擬物的研宄結果，本發明引入天然 或非天然含有親水側鏈或疏水側鏈的氨基酸來替換其第二位置的氨基酸，本發明公開了一 類具有良好抑制保幼激素活性的AST類似物。
[0008] -類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物，結構式如下：
【主權項】
1. 一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物，其特征在于，所述五肽類似物為結構式為A的 化合物： 其中：
式A中，Xaa選自Asp，Ser，Thr，Cys，氨基丙二酸，Asn，Glu，Gln，Asp(OMe)，Ala，Abu，Val，Aib，0-Ala或Nle; X選自氫，單取代或多取代的鹵素，硝基，三氟甲基，氰基，羥基，甲基或甲氧基。
2. 如權利要求1所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物，其特征在于：式A中，Xaa 選自Asp，Ser，Cys，氨基丙二酸，Asn或Glu;X選自 4-卩，4-〇1，4-131'，4-勵2,4-〇卩3,4-〇1^或 4-0H〇
3. 如權利要求1所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物，其特征在于：所述抑咽側 體素類似物為下述（1)至（6)中的任意一種化合物： (1) 式A中，Xaa為Asp，X為 4-N02; (2) 式A中，Xaa為Ser，X為 4-N02; (3) 式A中，Xaa為Cys，X為 4-N02; (4) 式A中，Xaa為氨基丙二酸，X為4-N02; (5) 式A中，Xaa為Asn，X為 4-N02; (6) 式A中，Xaa為G1u，X為 4-N02〇
4. 如權利要求1-3任一所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物，其特征在于，采用 固相有機合成法制備。
5. 如權利要求1-3任一所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物在昆蟲保幼激素的 合成和卵的發育中的應用。
6. 如權利要求1-3任一所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物在蟑螂防治中的應 用。
7. -種藥物包含如權利要求1所述的一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物活性物質。
8. 如權利要求7所述的藥物，其特征在于，還包括載體，其中，所述載體選自稀釋劑、賦 形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、吸收促進劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑一種或以上。
9. 如權利要求7所述的藥物，其特征在于，藥物的劑型選自粉劑、微乳劑、餌劑、微膠囊 劑或乳油。
10. 如權利要求7-9中任一所述的藥物，其特征在于：所述藥物用于防治蟑螂。
【專利摘要】本發明公開了一類昆蟲抑咽側體素的五肽類似物及其應用。該類似物的結構通式如式A所示：式A中，Xaa為含親水或疏水側鏈的天然或非天然氨基酸。本發明在前期抑咽側體素核心五肽(Y/FXFGLa)模擬物的基礎上(見CN101519433)，通過引入天然或非天然含有親水側鏈或疏水側鏈的氨基酸對第2位氨基酸進行取代，得到一類具有良好生物活性的類似物，離體放射化學測定結果表明，部分化合物在活體條件下明顯抑制雌性蟑螂保幼激素的生物合成和卵的發育，符合昆蟲生長調節劑的特性。
【IPC分類】C07K5-103, C07K1-04, A01P7-04, A01N47-44, C07K5-113
【公開號】CN104693274
【申請號】CN201510077164
【發明人】楊新玲, 吳小慶, 凌云, 謝勇, 汪梅子, 康啟越, 張喆
【申請人】中國農業大學
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月12日