鹵代醇及其衍生物的廉價高效合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物的合成方法，特別涉及一種鹵代醇的合成方法，屬于化學 合成領域。
【背景技術】
[0002] 在藥物合成中，鹵代醇是重要的有機合成子。通過鹵代醇，可以方便合成氨基 醇、羥基酸、環氧化合物、氮雜環丙烷等很多在藥物合成中廣泛使用的中間體，因此發展 高效的鹵代醇的合成方法是當前學術界和工業界的熱點研究領域之一〇)agani，M.J.; Barda,H.J. ；Benya,T.J. ；Sanders,D.C.Eds.Ulmann'sEncyclopediaofIndustrial Chemistry:BromineCompounds,Wiley-VCH,Weinheim, 2002)。在眾多合成鹵代醇的方法 中，由于烯烴方便易得，所以通過烯烴的羥鹵化反應來合成鹵代醇引起了科研工作者的極 大興趣。傳統的合成方法中，需要使用N-溴代琥珀酰亞胺（NBS)這一較為昂貴的試劑，并 且該方法原子經濟性差。受到自然界氧化鹵代反應的啟發（Vaillancourt，F.H. ;Yeh，E.; Vosburg,D.A. ;Garneau_Tsodikova，S. ;Walsh,C.T.Chem.Rev. 2006, 106, 3364)，化學家發 展了氧化羥鹵化反應的方法來合成鹵代醇，即使用鹵化物作為鹵源、在外加氧化劑的條件 下，來實現烯烴的羥鹵化反應合成鹵代醇的方法。但是目前為止，這類氧化羥鹵化反應的 條件都比較復雜，通常在反應體系中需要加入鹵化物、提供氧源的試劑、氧化劑、添加劑、 溶劑等，有時還需要加入催化劑（Pandit,P. ;Gayen，K.S. ;Khamarui，S. ;Chatterjee，N.; Maiti，D.K.Chem.Commun.2011，47,6933和Dewkar，G.K. ;Narina，S.V. ;Sudalai，A.0rg. Lett. 2003, 5, 4501)，導致這些反應操作困難、原子經濟率低、成本較高。鑒于鹵代醇的重要 性，因此有必要發展新的氧化鹵化策略來實現烯烴的羥鹵化反應，為鹵代醇的合成提供廉 價高效的方法。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種鹵代醇的廉價高效合成方法，該方法通過對烯烴的羥 鹵化反應，能夠高選擇性地得到鹵代醇。
[0004] 為了達到上述目的，本發明采用的技術手段為：
[0005] -種鹵代醇的合成方法，其特征在于：在有機溶劑中將式I所示的烯烴化合物與 鹵化物、亞砜和添加劑混合，通過烯烴的羥鹵化反應制得式II所示的鹵代醇，
【主權項】
1. 一種鹵代醇的合成方法，其特征在于：在有機溶劑中將式I所示的烯烴化合物與鹵 化物、亞砜和添加劑混合，通過烯烴的羥鹵化反應制得式II所示的鹵代醇，
其中#、1?2、1?3、1?4、1? 5和1?6分別選自氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、 二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、雜環芳香基或取代的雜環芳香基，R1、R2、R3、R4、R5和R6 各自獨立存在時可以相同也可以不同；或者R1與R2、#與R3、R2與R4、R3與R4、R5和R6相結 合共同形成環烷基或被取代的環烷基、苯并環烷基或被取代的苯并環烷基、芳雜環或被取 代的芳雜環； M選自氫、鋰、鈉、鉀、銫、鈹、鎂、興、銀、鋇、鋅、銅、鐵、銨基或四烷基銨基； X選自氯、溴或碘； 所述添加劑選自硫酸、磷酸、硝酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三 氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對硝基苯磺酸或對溴苯磺酸中的至少一種； 所述有機溶劑為1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、 乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、乙腈、甲苯、苯、氯苯、正己烷、四氫呋喃、1，4-二氧六 環、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或取代的醇類；或者不添加上述溶劑，直接以亞 砜作為溶劑。
2. 根據權利1所述的合成方法，其特征在于A1、R2、R3和R4分別選自以下基團所 組成群組中的一種：（1)氫* ;⑵Ci_6烷基、Ci_3輕烷基；（3)苯基、蔡基、聯苯基、苯并唾吩 基、苯并呋喃基；（3)經直鏈/支鏈Ci_4烷基、羥烷基C:_3、Ci_3烷氧基或鹵素取代的苯基；
以及 (5)R1與R2、R1與R3、R2與R4、R3與R4相結合共同形成茚滿基、四氫-1-萘基、苯并環庚基、 色滿基或環己基。
3. 根據權利1所述的合成方法，其特征在于：R\R2、R3和R4分別選自氫、 甲基、正戊基、正己基、羥甲基、1-苯基、2-苯基、1-萘基、2-萘基、對甲基苯基、 間甲基苯基、鄰甲基苯基、苯乙基、對叔丁基苯基、對溴苯基、對碘苯基、對輕甲 基苯基、對甲氧基苯基、聯苯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、
或者R1與R2、R1與R3、R2與R4、R3 ， 與R4相結合共同形成茚滿基、四氫-1-萘基、苯并環庚基、色滿基或環己基。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：R5和R6分別獨立選自C:_1(|烷基，苯 基、CV3烷基取代的苯基；或者R5與R6相結合共同形成環烷基或被取代的環烷基、雜環烷基 或被取代的雜環烷基。
5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：R5和R6均為甲基。
6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反應溫度為0~150°C，優選為 60。。。
7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：烯烴化合物（I)與鹵化物的摩爾比 為1:1~1:50,優選為1:1. 2 ;烯烴化合物（I)與亞砜的摩爾比為1:0. 5~1:1000,優選為 1:56。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述鹵化物為溴化氫或者碘化鈉；所 述添加劑為硫酸或者氫溴酸；所述有機溶劑為二甲基亞砜。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：烯烴化合物（I)與添加劑的摩爾比 為 1:0. 5 ~1:50,優選為 1:1. 2。
10. -種羥基疊氮化合物（III)和環氧化合物（IV)的合成方法，其特征在于：按照權 利要求1-9任一項所述的合成方法制得鹵代醇，所述鹵代醇經過一鍋法轉化為羥基疊氮化 合物（III)和環氧化合物（IV):
【專利摘要】本發明公開了一種鹵代醇的廉價高效合成方法，在有機溶劑中將式I所示的烯烴化合物與鹵化物、亞砜和添加劑混合，通過烯烴的羥鹵化反應，能夠高選擇性地制得式II所示的鹵代醇，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分別選自氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧基、酯基、酰基、酰胺基、二烷基氨基、芳香基、取代的芳香基、雜環芳香基或取代的雜環芳香基，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨立存在時可以相同也可以不同；或者R1與R2、R1與R3、R2與R4、R3與R4、R5和R6相結合共同形成環烷基或被取代的環烷基、苯并環烷基或被取代的苯并環烷基、芳雜環或被取代的芳雜環；M選自氫、鋰、鈉、鉀、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋅、銅、鐵、銨基或四烷基銨基；X選自氯、溴或碘。
【IPC分類】C07B41-02, C07C247-10, C07D301-26, C07D311-58, C07C33-46, C07D307-80, C07C31-36, C07D209-48, C07J1-00, C07C41-26, C07D303-04, C07C29-64, C07C43-23, C07C35-52, C07C35-48, C07D333-56, C07B43-00, C07D311-22, C07B39-00
【公開號】CN104692987
【申請號】CN201510033063
【發明人】焦寧, 宋頌
【申請人】北京大學
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年1月22日