一種制備高純富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備高純富馬酸替諾福韋二化巧醋的方法，屬精細化工領域。
【背景技術】
[0002] 富馬酸替諾福韋二化巧醋其化學名稱為；9-[(時-2-[[雙[[(異丙氧基撰基）氧 基]甲氧基]氧麟基]甲氧基]-丙基]腺嘿嶺富馬酸鹽（1 : 1)(分子式A^AOwP-C 4H4O4,分子量：635. 52)是一種新型核巧酸類逆轉錄酶抑制劑，W與核巧類逆轉錄酶抑制劑 類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV - 1的活性。本品的活性成分替諾福韋 雙磯酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入 DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核巧類逆轉錄酶抑制劑 耐藥的毒株。適用于其它抗逆轉錄病毒藥物合用，治療HIV-1感染。目前制備富馬酸替諾 福韋二化巧醋的工藝如下式所示：
【主權項】
1. 一種制備高純富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方法，其特征在于采用如下步驟： 步驟1，取代反應：室溫氮氣保護下，將質量比為N-甲基吡咯烷酮：（R)-9- (2-羥丙 基)腺嘌呤：叔丁醇鎂=4:1:1.2的N-甲基吡咯烷酮、（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤和叔丁醇 鎂分別加入反應釜中，于室溫下攪拌1小時后加入質量為（R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤2倍 的對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，并將反應釜溫度升至50~55°C使其反應12h ; 冷卻至室溫，加入質量為（R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤0. 95倍的乙酸調節反應物料的 PH=6~7，90°C減壓濃縮蒸去N-甲基吡咯烷酮，分別加入質量為（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌 呤12~13倍的二氯甲烷，質量為（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤9. 6倍的質量濃度為20%食 鹽水，用乙酸調水層至PH=6~7 ;室溫攪拌30分鐘，過濾，濾液靜置分層30分鐘；水層加入 質量為（R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤7. 5倍的二氯甲烷萃取，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾液 靜置分層30分鐘；水層再次加入質量為（R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤7. 5倍的二氯甲烷萃 取，室溫攪拌30分鐘，過濾，濾液靜置分層30分鐘；收集所有機相，于有機相中加入質量為 (R) -9- (2-羥丙基）腺嘌呤1. 5倍的無水硫酸鈉干燥lh，過濾，將濾液于45°C內減壓旋蒸 至干，降至室溫加入與（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤同等質量的N-甲基吡咯烷酮攪拌溶清， 得到（R) -9- (2-膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N-甲基吡咯烷酮溶液； 步驟2,水解反應：于攪拌的條件下將質量為（R)-9- (2-羥丙基)腺嘌呤1~1. 1倍的三 甲基溴硅烷加入至上述溶液控制溫度50°C以下，加入完畢后升溫到50°C反應5h，HPLC監控 原料反應完全后停止加熱，冷卻至室溫； 攪拌下向反應液中加入質量為（R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤5倍的水，攪拌30分鐘；降 溫至5°C，水相用30%的NaOH溶液調至pH為3左右；待有固體析出，析晶2h，離心，用水沖 洗，至濾液PH為中性，得到白色固體，濾餅KKTC鼓風干燥12h，在KKTC真空干燥12h，得與 (R)-9- (2-羥丙基）腺嘌呤等質量的白色9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤固 體，兩步收率75. 3%，HPLC純度99% ; 步驟3,取代反應：將上述所得的9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤固體加入 反應釜中并分別加入質量比為，9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤：N-甲基吡咯 烷酮：四丁基溴化銨：三乙胺=1:4:1:1. 4的N-甲基吡咯烷酮、四丁基溴化銨和三乙胺，于 氮氣保護下攪拌加熱至50°C，緩慢加入氯甲基碳酸異丙酯，攪拌反應，8h反應完畢，HPLC監 控； 停止加熱，降溫到30°C，向N-甲基吡咯烷酮層分別加入質量為9-[ (R)-(2)-(磷酰甲 氧基）丙基]腺嘌呤3-3. 5倍的水和質量為9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤9 倍的乙酸乙酯，攪拌30分鐘，靜置Ih分液；水相再用質量為9-[ (R) -(2)-(磷酰甲氧基） 丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯萃取1次，攪拌30分鐘，靜置分液Ih (萃取溫度30°C )，收集 所有機相； 配備質量濃度為每IOOkg水中含有5kg碳酸氫鈉和IOkg氯化鈉的鹽溶液，取上述鹽 溶液的質量為9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤質量的5. 6~5· 8倍于30°C下萃 取乙酸乙酯相3次，每次30分鐘；再用質量為9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤 6. 2~6. 3倍的飽和氯化鈉溶液于30°C下萃取乙酸乙酯3次，每次30分鐘，靜置分液Ih ;取 質量為9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤2倍的無水硫酸鈉加入到有機相中lh， 過濾后，將濾液于45°C濃縮得到9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧羰基）氧基]甲氧基]膦酸] 甲氧基]丙基]腺嘌呤； 步驟4,成鹽反應：于反應釜內將上述所得物質中分別加入質量為9-[ (R)-(2)-(磷 酰甲氧基）丙基]腺嘌呤5倍的異丙醇攪拌下加熱至55~60°C，溶清后加入質量為 9-[ (R)-(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤0.3倍的富馬酸，溶清后繼續攪拌lh，停止加 熱，降溫至5°C，攪拌析晶lh，離心；用質量為9-[ (R) -(2)-(磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤 7. 5倍的冷水淋洗濕品，45°C鼓風干燥12h，得到約質量為9-[ (R) - (2)-(磷酰甲氧基）丙 基]腺嘌呤〇. 9倍的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品，兩步收率55. 5% ; 步驟5,重結晶提純產品：于上述粗品中加入質量為其5倍的異丙醇，升溫至55~60°C 溶清后，加入適量富馬酸，溶清后繼續攪拌〇. 5h ;停止加熱，降溫至5°C，攪拌析晶Ih ;離心， 異丙醇淋洗；45°C真空干燥12h后得富馬酸替諾福韋二吡呋酯精品，收率83. 30%，HPLC純度 99. 2%,光學純度100%。
【專利摘要】本發明公開了一種制備高純富馬酸替諾福韋二吡呋酯的方法,通過優化取代反應、水解反應、取代反應、成鹽反應及重結晶提純產品五個步驟中的具體操作條件和工藝參數，即采用減壓蒸去較多的N-甲基吡咯烷酮，使得第2步反應中9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤大量析出，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的收率，采用二氯甲烷和食鹽水進行萃取，使得反應體系中存在的鹽分大量析出被過濾除去減少了第二步反應中鹽分對于9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的影響，大大提高了9-[（R）-(2)-(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的純度，進而來提高產品純度的方法。
【IPC分類】C07F9-6561
【公開號】CN104672281
【申請號】CN201510075874
【發明人】朱衛兵, 王曉軍, 姚勇, 周月萍, 張一鵬, 方冰, 周琴, 張榮平
【申請人】安徽安科恒益藥業有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月13日