一種含喹啉結構的葡萄糖激酶活化劑、制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及2型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發明設及對2型糖尿 病有治療作用的一種含嗟咐結構的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法，W及在制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病包含一系列綜合征，其特征為身體不能產生足夠的膜島素或正常使用膜島 素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為膜島素依賴型糖尿病（IDDM)或非膜島素依賴型 糖尿病（NIDDM)。幾乎所有類型的糖尿病都起因于膜島素分泌和血中濃度減少或組織對膜 島素的反應降低（膜島素抵抗），該通常與和膜島素作用相反的激素（女口高血糖素）水平 升高有關。該異常情況使碳水化合物、脂類和蛋白代謝發生變化。該綜合征的標志為高血 糖癥，其它并發癥可包括屯、血管疾病、視網膜病、神經病變、腎病、皮膚病和胃輕擁。
[0003] 治療每種該種病癥的主要目標是降低和控制血糖水平。在膜島素依賴性糖尿病 (IDDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM伴隨的并發癥的發生值i油etes Control and Complications Trial Research Group, New Elngland J. Med. ,1993, 329, 977-986)。例如， 通過高強度的膜島素治療嚴密控制血糖水平可使每個I孤M患者的機網膜病、腎病和神經 病變的發生減少50% W上。該發現與在I孤M和NI孤M中見到的病理學相似性一起表明控制 血糖水平可在NIDDM患者中產生類似的益處（American Di油etes Association, Di油etes Care, 1998, 21，S88-90)。
[0004] 已經嘗試了幾種治療高血糖癥的方法。I型糖尿病患者接受膜島素。在II型糖尿 病患者中，膜臟可分泌膜島素，但其量不足W克服內在的膜島素抵抗疾病。給予藥物如二甲 雙孤、格列酬類可至少部分緩和政島素抵抗，但該藥物不能促進膜島素分泌。據顯示，用某 些橫酷脈治療可通過影響離子通道來促進膜島素分泌，但是，由該類藥物引起的膜島素不 是葡萄糖依賴性的或甚至是葡萄糖敏感性的，該種治療實際上會增加明顯的低血糖癥的風 險。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類似物（如Exedin)，可通過腸促膜島素機制促進cAMP 在0細胞中分泌，給予該種藥物可促進膜島素W葡萄糖依賴性方式釋放。但是，即使采用 該有效的治療，還是很難嚴密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國糖尿病協、會所推 薦的指導方針。因此，非常需要可充分進行血糖控制的新型治療方法。
[0005] 血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲存或 利用的該率。葡萄糖通過特定的轉運蛋白進入大多數細胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化 的反應中被磯酸化形成葡萄糖-6-磯酸。在細胞中，葡萄糖-6-磯酸具有幾種命運之一：通 過糖酵解途徑被降解，轉化為湯原，或通過戊糖磯酸途徑被氧化。
[0006] 葡萄糖激酶（GK)是四種類型的哺乳動物己糖激酶之一（己糖激酶IV)，在血糖穩 定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝臟和膜臟0細胞中，其中所表達的有幾種類 型的葡萄糖激酶；由于不同的剪接方式，該類型在15N未端氨基酸的序列不同，但它們的酶 性質基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經元表達。
[0007] 與其它S種己糖激酶的酶活性不同它們在葡萄糖濃度ImM W下就達 到飽和，而葡萄糖激酶對葡萄糖的Km為8mM，其接近于生理學葡萄糖水平巧ml)。因此，在 較低葡萄糖水平下，與在肝中相比，葡萄糖更快地在腦、肌肉和其它外用組織中利用一一通 過己糖轉化而不是葡萄糖激酶。在較高的葡萄糖水平下，如餐后或營養過度時（餐后葡萄 糖水平可超過10-15mM)，葡萄糖激酶介導的葡萄糖代謝在肝臟和膜臟中加速進行。此外，己 糖激酶I、II和III被高濃度的葡萄糖-6-磯酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平 的葡萄糖?磯酸下，葡萄糖激酶會繼續催化葡萄糖的利用。
[000引在表達葡萄糖激酶的組織中，它在葡萄糖攝取和應用中起著非常重要的作用：在 0細胞中，葡萄糖-6-磯酸的生成膜島素釋放的必需信號，在下丘腦中葡萄糖-磯酸作 為飽食信號并可能促進腸促膜島素的分泌，在肝臟中，通過葡萄糖激酶作用而生成的葡萄 糖-6-磯酸作為通過儲存為糖尿處理過量葡萄糖的機制。在肝細胞和膜臟0-細胞中，葡 萄糖激酶催化的葡萄糖磯酸化作用為糖酵解的速率限制反應。在肝臟中，葡萄糖激酶決定 葡萄糖攝取和糖原合成的速率，它還被認為是調節各種葡萄糖敏感性基因所必需的物質。 在肝臟和膜臟0細胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是調節從0細胞 分泌膜島素和肝臟中的糖原儲存的主要成分。而控制政島素分泌和控制糖原儲存正是糖 尿病所缺乏的。對NIDDM動物模型的遺傳群體和遺傳操縱的研究支持葡萄糖激酶在糖尿 病中的理論重要性。葡萄糖激酶突變為激酶的較低活性形式為青少年青春發生型糖尿病 的起因。相反，葡萄糖激酶活化突變的人不易患高血糖癥，并增加膜島素的分泌來響應葡 萄糖耐量篩查（glucose challenge) (Gloyn, A. L et al. , Di油etes, 2003, 52, 2433-2440 ; Glaser，B.，et al.，New 化gland J. Med, 1998, 338, 226-230)。同樣，已報道 NI孤M 患者具 有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的飲食型（dietary)或遺傳型 (genetic)動物模型中的過度表達會阻止、減輕或逆轉該疾病中的病理學癥狀的進程。由于 該原因，醫藥行業在己在尋求可活化葡萄糖激酶的化合物。
[0009] 取代的芐基氨基甲酯基、取代的雜芐基氨甲化基、取代的苯基氨甲酯基和取 代的雜芳基氨甲酯基化合物已被公開為葡萄糖激酶活化劑。參見；W0 03/000267、W0 03/015774.W0 04/045614.W0 04/046139.W0 05/04480.W0 05/054200.W0 05/054233.W0 05/04480UW0 05/056530.W0 03/080585.W0 04/076420.W0 04/08100UW0 04/063194.W0 04/050645.W0 03/055482.W0 04/00248UW0 05/066145.W0 04/07203UW0 04/072066.W0 00/058293. W0 03/095438. W0 01144216. W0011083465. W0 01/083478. W0 01/085706. W0 01/085707. W002/008209.W0 02/014312. W0 02/046173. W0 02/048106. W003/095438. W0 04/031179和W0 04/052869。該化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的Vm"。 由于目前尚未有上市銷售的葡萄糖激酶活化劑，因此仍然需要一系列在較低活化劑濃度下 可將葡萄糖的Km適當降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化劑。
[0010] 本發明公開了一種含嗟咐結構的葡萄糖激酶活化劑，該化合物可用于制備治療2 型糖尿病的藥物。
【發明內容】
[0011] 本發明的一個目的是提供一種具有式I的良好活性的葡萄糖激酶活化劑。
[0012] 本發明的另一個目的是提供制備具有式I的化合物的方法。
[0013] 本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分及其在治療2型糖尿 病方面的應用。
[0014] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0015] 本發明具有式I的化合物具有下述結構式：
[0016]
【主權項】
1. 具有式I結構的化合物，
2. 合成權利要求1所述式I的化合物的方法：
化合物II經過n-BuLi處理，得到其對應的芳基鋰III ;111在三氟化硼乙醚的催化下 與（R) -3-氯-1，2-環氧丙烷發生加成反應，得到化合物IV ;化合物V與酸酐Ac2O反應得到 VIA，VIA使用氨水或者甲胺等處理得到化合物VI ;化合物IV和VI在堿性環境中發生反應， 得到VII ;化合物VII使用氧化劑氧化得到產物I。
3. 權利要求1所述式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一種喹啉結構的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應用。
【IPC分類】C07D215-40, A61K31-4706, A61P3-10
【公開號】CN104672133
【申請號】CN201510079111
【發明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月12日