一種肽類樹狀大分子藥物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫學領域，具體涉及一種治療型肽類樹狀大分子抗癌藥物。 技術背景
[0002] 隨著環境污染、食品安全等問題日趨嚴重，惡性腫瘤等重大疾病的發病率顯著增 高，疾病治療引起了人們的廣泛關注。目前，基于化學藥物的化療是目前最行之有效的疾病 治療方法之一；通過藥物分子作用于腫瘤細胞以實現疾病治療的目的。然而，新藥的開發和 應用一直以來是癌癥治療研究的重大難題，但新藥的開發是提高藥物治療效果、降低毒副 作用、實現多藥耐藥逆轉的重大策略。
[0003] 中國是世界上最大的藥物生產和出口大國，但其中仿制藥生產占到97%以上。為 了實現由醫藥大國向醫藥強國的發展目標，加強創新藥物的研究和開發勢在必行。國家通 過各種政策、科技項目等推動"重大新藥創制"的發展，鼓勵創新藥研發、引導新藥產業化。 到目前為止，發明擁有自主知識產權的新藥仍然是我國藥物研發的重大挑戰。新的靶標探 索和新藥的分子設計是新藥研制的重要突破口。
[0004] 近年來，天然產物提取、前藥和金屬類藥物的研究和開發在癌癥治療中卓有成效。 引人注目的是，基于天然氨基酸的肽類藥物在抗腫瘤治療的優勢不斷凸顯，例如其特異性 的作用靶點、高效的生物學活性和低的毒副作用。研究者們正試圖通過設計和構建具有不 同氨基酸序列和分子結構的肽類藥物以獲得高效的抗腫瘤藥物。目前，肽類藥物面臨的重 大挑戰在于生產成本高、合成和純化難度大、水溶性差、細胞攝取量低等主要問題；因此開 發一類具有易合成、高效的肽類藥物對新藥研制具有重大意義。
【發明內容】
[0005] 基于肽類樹狀大分子的結構精確、多官能度、生物學活性和仿生功能等方面的特 點，肽類樹狀大分子具有成為一種新型肽類藥物的潛質。開發一種治療型樹狀大分子抗腫 瘤藥物不僅是從分子結構的角度拓展了肽類新藥的開發，同時也完善了樹狀大分子在生物 醫學領域的研究。本
【發明內容】
，既區別于以往的載體型樹狀大分子對藥物負載的功能開發， 又區別于以往線型肽類藥物的研制，是一種在結構和組成上創新的肽類新藥研制。在此基 礎上，本發明提供了一種治療型肽類樹狀大分子抗癌藥物，利用肽類樹狀大分子的放大效 應有效地放大氨基酸中的生物活性基團的生物功能，進而實現疾病治療的目的。
[0006] 本發明通過以下技術方案來實現：
[0007] -種治療型肽類樹狀大分子藥物，包括肽類樹狀大分子骨架和端基功能化基團。 通過所述端基功能化基團保證藥物的生物學活性，所述肽類樹狀大分子外圍可以接枝大量 的端基功能化基團，從而通過樹狀大分子的放大效應有效地放大端基功能化基團的生物學 效應。
[0008] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述端基功能化基團為具有生物 學活性的氨基酸。有效利用氨基酸的生物學功能和生物大分子相互作用特性，且氨基酸殘 基可以改善藥物理化性質（如溶解性），便于在體內發揮治療作用。氨基酸既作為端基功 能化基團又作為肽類樹狀大分子骨架的支化單元，使肽類樹狀大分子藥物結構更緊湊和精 確，具有易合成、易純化、水溶性好等特性。
[0009] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述端基功能化基團含有吲哚環。 吲哚環能夠與核酸相互作用，利用樹狀大分子的放大效應和核酸超分子作用，干擾細胞周 期，可以實現其抗腫瘤活性。
[0010] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述端基功能化基團為色氨酸。利 用色氨酸中的吲哚環作為活性基團，利用色氨酸的吲哚環與核酸超分子作用，引起細胞凋 亡，從而實現腫瘤的治療；氨基酸殘基可以增強藥物水溶性；同時色氨酸還作為肽類樹狀 大分子骨架的一部分支化單兀。
[0011]作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述肽類樹狀大分子是以氨基酸 為支化單元的一代或二代或三代或四代肽類樹狀大分子。
[0012] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述肽類樹狀大分子骨架中的支 化單元為賴氨酸、絲氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、色氨酸中的 至少一種。
[0013] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述肽類樹狀大分子為扇形或球 形。采用肽類樹狀大分子使所述藥物具體類球蛋白的結構。
[0014] 作為可選方式，在上述肽類樹狀大分子藥物中，所述的肽類樹狀大分子的結構式 如下：
[0015]
【主權項】
1. 一種肽類樹狀大分子藥物，其特征在于：包括肽類樹狀大分子骨架和端基功能化基 團。
2. 根據權利要求1所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述端基功能化基團含 有吲哚環。
3. 根據權利要求1所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述端基功能化基團為 色氨酸。
4. 根據權利要求1所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述肽類樹狀大分子中 的支化單元為賴氨酸、絲氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、色氨酸 中的至少一種。
5. 根據權利要求1所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述肽類樹狀大分子為 球形。
6. 根據權利要求5所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述的肽類樹狀大分子 的結構式如下：
其中Rm代表球形分子的核心分子，m代表核心分子的官能度，核心分子的官能度可以 為3、4、6或8 ;K為氨基酸支化單元，G 1.0 和G 2. O分別代表一代和二代肽類樹狀大分子； η代表端基功能化基團。
7. 根據權利要求6所述的肽類樹狀大分子藥物，其特征在于，所述核心分子為
8. -種如權利要求1-7中任意一個所述的肽類樹狀大分子藥物的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟： (1) 制備肽類樹狀大分子； (2) 在肽類樹狀大分子外圍接枝端基功能化基團。
9. 根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟（2)中通過氨基與羧基的 縮合反應將端基功能化基團接枝到肽類樹狀大分子外圍。
10. -種如權利要求1-7中任意一個所述的肽類樹狀大分子藥物在制備抗腫瘤藥物中 的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種肽類樹狀大分子藥物及其制備方法和應用，屬于生物醫學領域，所述藥物包括肽類樹狀大分子骨架和端基功能化基團。通過所述端基功能化基團保證藥物的生物學活性，所述肽類樹狀大分子外圍可以接枝大量的端基功能化基團，從而通過樹狀大分子的放大效應有效地放大端基功能化基團的生物學效應。所述藥物具有精確的分子結構，豐富的表面官能團，良好的水溶性，還具有類球蛋白和易被細胞攝取等生物學特點，豐富了肽類樹狀大分子的生物學應有和促進了肽類藥物的發展。所述的制備方法，工藝簡單，且能夠通過控制各原料的配備來精確控制肽類樹狀大分子藥物的結構。
【IPC分類】C07K14-00, A61P35-00, A61K38-16
【公開號】CN104650194
【申請號】CN201510079479
【發明人】顧忠偉, 徐翔暉, 張曉 , 李亞超, 李蕓焜, 張志軍
【申請人】四川大學
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年2月14日