一種西地那非類似物的合成方法

一種西地那非類似物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及有機化合物制備工藝改進，特別設及一種西地那非類似物的合成方 法。
【背景技術】
[000引西地那非（sidenafil，商品名Viagra,中文名：偉哥、萬艾可）化學名為5-【2-己 氧基-5-(4-甲基嗽嗦-1-基橫酷基）】苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氨-化挫并【4， 3-d】喀晚-7-酬，為一磯酸二醋酶抑制劑，是由美國Pfizer (輝瑞）公司研制生產的，臨床 上第一個專口用于治療男性勃起功能障礙巧D)的口服藥，對于勃起功能減退與早泄有非 常顯著的改善，2000年7月在中國上市。西地那非的上市，開創了對男性陽瘦治療的一個全 新領域。目前上市的治療男性勃起功能障礙藥物還有德國Bayer和Glaxo smithkline公 司共同開的伐地那非（vardenafil) W及美國lily公司和Lcosilis公司合作開的他達拉 非。據文獻報道，此類化合物具有較強的選擇性抑制磯酸二醋酶的作用，其研究已經引起廣 泛關注，成為新的研究熱點。化學家們對該類化合物進行大量的結構修飾，W期能提高其活 性和對磯酸二醋酶5的選擇性，特別是減少對磯酸二醋酶1、磯酸二醋酶6的活性，W減少視 力障礙、潮紅及發熱的發病率，并減少體內與含硝基、亞硝基化合物之間的反應。
[0003] 西地那非類似物成為目前研究的熱點，W期找到活性更高、選擇性更強、耐受性更 好、效果更佳、副作用更小的用于治療男性勃起功能障礙的最佳藥物。本發明提供一種西地 那非類似物，其化學名稱為；5-【2-己氧基-5-(4-甲基嗽嗦-1-基硫幾基）】苯基-1-甲 基-3-正丙基-1，6-二氨-7H-化挫并【4, 3d】喀晚-7-硫酬，結構式如下；
[0004]
【主權項】
1. 一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 化合物B的制備：于反應瓶中投入氯乙酰氯，冷卻至20°C以下，于20°C以下分批投 入無水三氯化鋁，投畢，攪拌反應；反應完畢，冰水冷卻反應液至20°C以下，分批將化合物A 投入反應瓶，投畢，升溫進行攪拌反應2~4h，反應完畢，將反應液加至冰水混合液中，待固 體料完全析出后，過濾，收集固體料并水洗，過濾，干燥，即得； (2) 化合物C的制備：于反應瓶中投入N，N-二甲基甲酰胺、吡啶以及化合物B，投畢，升 溫進行保溫反應〇. 5~lh，反應完畢，冷卻反應液至20°C以下，析出結晶，過濾，收集得固體 料（I);將氫氧化鉀投入到無水乙醇中，然后將上述反應所得固體料（I)投入反應瓶中，升 溫回流反應3~5h ;反應完畢，冷卻反應液至室溫，用鹽酸調pH值，析出大量結晶，過濾，固 體料水洗，過濾，干燥得化合物C ; (3) 化合物D的制備：于裝有回流冷凝器的反應瓶中投入氯化亞砜，投畢，冰水冷卻至 20°C以下，分批將化合物C投入反應瓶，投畢，升溫進行保溫反應1~3h ;反應完畢，減壓回 收氯化亞砜至干，回收完畢，向反應瓶中加入四氫呋喃，冷卻反應液至20°C以下，分批投入 N-甲基哌嗪，投畢，升溫回流反應2~4h，反應完畢，冷卻反應液至室溫，過濾，干燥得化合 物D ; (4) 化合物E的制備：于裝有冷凝器反應瓶中投入吡啶、五硫化二磷以及化合物D，投 畢，升溫進行保溫反應1~3h，反應完畢，減壓回收吡啶至最高內溫70°C;蒸畢，緩慢的向反 應瓶中加入蒸餾水浸泡，析出結晶，過濾，干燥得黃色固體料，即為西地那非類似物； 所述化合物A為5- (2-乙氧基）苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4， 3-d】嘧啶-7-酮； 所述化合物B為5-【2-乙氧基-5-(氯甲基-1-基羰基）】苯基-1-甲基-3-正丙 基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4, 3-d】嘧啶-7-酮； 所述化合物C為5-【2-乙氧基-5-羧基】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H吡 唑并【4, 3-d】嘧啶-7-酮； 所述化合物D為5-【2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基羰基）】苯基-1-甲基-3-正 丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4, 3-d】嘧啶-7-酮； 所述西地那非類似物為5-【2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基）】苯基-1-甲 基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4, 3d】嘧啶-7-硫酮。
2. 根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟（1) 中控制化合物A的投料速度，使反應瓶內溫度不超過20°C ;將化合物A投入反應瓶后的反 應溫度為40~50 °C。
3. 根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟（1) 中收集固體料后水洗至pH值4-5。
4. 根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟（2) 中制備固體料（I)進行保溫反應的溫度為100_130°C。
5. 根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟（2) 中用鹽酸調至pH值2-3,水洗至pH值6-7。
6. 根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟 (3)中控制化合物C的投料速度，使反應瓶內溫保持在20°C以下；進行保溫反應的溫度為 70-75 °C ο
7.根據權利要求1所述的一種西地那非類似物的合成方法，其特征在于：所述步驟（4) 中進行保溫反應的溫度為80-85°C，析出結晶后，還包括用氫氧化鈉溶液調至pH值7-8的步 驟。
【專利摘要】本發明提供一種西地那非類似物的合成方法，該西地那非類似物的化學名稱為5-【2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫羰基)】苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3d】嘧啶-7-硫酮，以5-(2-乙氧基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-7-酮為原料，進行四步化學反應制得。本發明合成步驟操作簡單、經濟環保、每步收率在75％以上，總收率較高，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104650093
【申請號】CN201510053662
【發明人】王靖林, 劉桂貞, 于瑞梅, 曾慶梅, 李洋, 王松
【申請人】王靖林
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年2月2日