替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制備方法和藥物應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種水難溶性化合物替格瑞洛的微粉態物質、及 其微粉化狀態下的晶型，還涉及到它的制備方法和在藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，又稱作替卡格雷)，屬于環戊基H哇并嚼巧類化合物，化學 名為（1S，2S，3R，5s)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3,4-二氣苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2， 3]-H哇[4,5-d]嚼巧-3-基]-5-(2-羥基己氧基)環戊焼-1,2-二醇，分子式；C2化8F2N6O4S， 分子量522. 57, CAS號；274693-27-5,構式如下：
【主權項】
1. 一種替格瑞洛微粉化的晶型，其粒徑在50微米以下。
2. -種粒徑在50微米以下的微粉化替格瑞洛，其特征在于它由以下方法制備： (1) 采用有機溶劑A在室溫至溶劑回流溫度下使替格瑞洛完全溶解，再將溶液加入含 水溶劑中并進行攪拌，使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶劑中，并且； (2) 過濾，分離出固體并干燥，即得微粉化的替格瑞洛； 其中，攪拌的速度在300r/min以上，所述有機溶劑A是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氫呋 喃或異丙醇中的一種或多種，有機溶劑A與水的用量體積比為（1~100) : (100~800)。
3. 權利要求1所述的替格瑞洛微粉化的晶型的制備方法，其特征在于包括：采用有機 溶劑A在室溫至溶劑回流溫度下使替格瑞洛完全溶解，再將溶液加入含水溶劑中并進行攪 拌，使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶劑中，過濾、分離出固體并干燥；所述有機溶劑 A選自乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃或異丙醇中的一種或多種，攪拌的速度在300r/min 以上，所述有機溶劑A與水的用量體積比為（1~100) : (100~800)。
4. 一種藥物組合物，含有權利要求1所述的微粉化替格瑞洛和可藥用載體。
5. -種替格瑞洛分散片，含有權利要求1所述的微粉化替格瑞洛和藥用載體，藥用載 體包括崩解劑、填充劑、表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種，以質量百分比 含量計，其中含有以質量百分比計： 20~50%的權利要求1所述的微粉化替格瑞洛，優選30~45%的權利要求1所述的 微粉化替格瑞洛； 5~30%的崩解劑，優選10~20%的崩解劑，且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、 低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯 羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣； 40~70%的填充劑，優選50~65%的填充劑，且填充劑至少一種選自微晶纖維素、 磷酸氫鈣、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、環糊精（包括α-環糊精、β-環糊精、Y-環糊精）、聚 乙二醇（各種分子量的聚乙二醇）、甘露醇、泊洛沙姆、山梨醇、預膠化淀粉、右旋糖酐、葡萄 糖、硫酸鈣； 0. 1~5%的表面活性劑，優選0. 5~2%的表面活性劑，且表面活性劑選至少一種選 自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類、司盤類、磺基丁二酸二辛酯鈉。
6. 權利要求5所述的格瑞洛分散片的制備方法，它包括： (1) 輔料處理：將固體藥用輔料分別加工粉碎，使其細度在150目以上，優選200目、 250目或300目的粒度等級； (2) 將處方量的微粉化替格瑞洛與填充劑混合后，視需要加入部份或全部崩解劑，其 中填充劑至少一種選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、環糊精（包括α-環 糊精、β -環糊精、Υ -環糊精）、聚乙二醇（各種分子量的聚乙二醇）、甘露醇、山梨醇、泊洛 沙姆、預膠化淀粉、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣，崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基 淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣； (3) 潤濕粘合劑的制備：稱取聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、各 種纖維素中的一種或幾種作為粘合劑，用乙醇或乙醇的水溶液配成含粘合劑1~8%的溶 液或懸浮液，然后加入表面活性劑，攪拌溶解后作為潤濕粘合劑，其中表面活性劑選至少 一種自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類（聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯 類，包括吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-85等）、司盤類（脫水山梨 醇脂肪酸酯類，包括司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-65、司盤-80、司盤-85等）、磺基丁 二酸二辛酯鈉； ⑷制粒：將⑵中的混合粉末加入潤濕粘合劑制成合適的軟材，過20~40目篩制 粒，在不高于80°C的溫度下烘干，20~40目篩整粒； (5)壓片：制得的干顆粒中加入剩余部份崩解劑及潤滑劑，混合均勻，壓片，片劑硬 度控制在3~8kg,優選片劑硬度控制在4~7kg,即得替格瑞洛分散片，其中潤滑劑至少 一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫 酸鎂。
7.權利要求1所述的替格瑞洛微粉化的晶型在制備預防或治療與血小板聚集有關的 疾病的藥物中的應用，在制備預防或治療急性冠脈綜合征的藥物中的應用，在制備預防或 治療心肌梗死、血栓形成中風、暫時性局部缺血發作和/或外周血管疾病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明涉及一種水難溶性化合物替格瑞洛的微粉態物質、及其微粉化狀態下的晶型，還涉及到它的制備方法和在藥物中的應用，采用適宜有機溶劑完全溶解替格瑞洛,再將溶液加入含水溶劑中并進行攪拌,使替格瑞洛立即析出和分散在含水溶劑中,過濾、分離出固體并干燥；本發明微粉化的替格瑞洛具有優異的水潤濕性和水分散性,很好地改善了替格瑞洛的粉末堆積密度、粉末流動性，對于以它為活性成份的藥物制劑,在提高藥物制劑的溶出度、提高制劑均勻度、提高質量標準和吸收利用等方面,具有重要的意義。
【IPC分類】A61K9-20, C07D487-04, A61K31-519, A61P9-10, A61P7-02
【公開號】CN104650091
【申請號】CN201410033754
【發明人】張耿元
【申請人】福州乾正藥業有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2014年1月24日