磷酸西格列汀無水化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及磯酸西格列汀無水化合物及其制備方法，本 發明還涉及使用該種化合物的組合物制造治療2型糖尿病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由遺傳因素、免疫功能奈亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因 素等等各種致病因子作用于機體導致膜島功能減退而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質 等一系列代謝奈亂綜合征，臨床上W高血糖為主要特點，典型病例可出現多尿、多飲、多食、 消瘦等表現，即多一少"癥狀。其中1型糖尿病多發生于青少年，因膜島素分泌缺乏，必 須依賴外源性膜島素補充W維持生命；2型糖尿病多見于中、老年人，其膜島素的分泌量并 不低，甚至還偏高，臨床表現為機體對膜島素不夠敏感，即膜島素抵抗。糖尿病可導致感染、 也臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞痘等而成為致死致殘的主要原因。 糖尿病高滲綜合癥是糖尿病的嚴重急性并發癥，初始階段可表現為多尿、多飲、倦怠乏力、 反應遲純等，隨著機體失水量的增加病情急劇發展，出現嗜睡、定向障礙、癒痛樣抽搖，偏痛 等類似腦卒中的癥狀，甚至昏迷。
[0003] 二膚基膚酶IV (DPP-IV)是治療2型糖尿病的新祀點，它能夠迅速滅活腸促膜島 素膜高血糖素樣膚-1 (GLP-1)和糖依賴性膜島素釋放膚（GIP)等多種激素。而DPP-IV抑 制劑則延長和提高了內源性GLP-1和GIP的活性，促進膜島素分泌，降低血糖。目前DPP-IV 抑制劑主要分為2類，即底物類似的DPP-IV抑制劑和非底物類似的DPP-IV抑制劑。底物 類似的DPP-IV抑制劑研發較早，具有與DPP-IV天然底物相似的結構，競爭性地與DPP-IV 結合，但不激活其下游反應，無生物學效應。又根據DPP-IV的絲氨酸殘基是否和親電基團 共價結合，分為共價與非共價2個亞類；前者如維格列汀和沙格列汀，后者如谷氨醜基喔哇 焼、LC-150133,后者由于不良反應明顯，已基本停止研發。非底物類似的DPP-IV抑制劑通 過與DPP-IV的1個或多個功能基團結合，阻斷其下游生物學效應，從而發揮抑制作用。目 前有苯丙胺類、黃嘿嶺類、嚼巧二麗類衍生物及2-氨基苯丙唾嗦衍生物等4個亞類，代表性 藥物有西格列汀和阿格列汀。
[0004] 磯酸西格列汀是由默沙東公司研制開發，是首個獲得美國食品藥品管理局批準上 市的DPP - IV抑制劑類藥物，于2006年上市，商品名；捷諾維?，批準上市規格為lOOmg。磯 酸西格列汀用于治療2型糖尿病。
[0005] 磯酸西格列汀，分子式；CieHisFeNsOgP，結構式如下：
【主權項】
1. 在式I所示磷酸西格列汀的無水化合物晶體，
(I) 所述磷酸西格列汀無水化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖 譜具有下列2 Θ衍射角和d值，_
2 Θ衍射角的誤差為±0.2。
2. 權利要求1所述磷酸西格列汀無水化合物晶體，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測定，在 3550. 18±5〇11'1730. 09±5 cnT1、1615. 55±5 CnT1 和 1220. 58±5 CnT1 處有特征峰。
3. 權利要求1所述磷酸西格列汀無水化合物晶體的制備方法，通過將磷酸西格列汀 加入3-4倍(重量-體積比)異丁醇中，未放入晶種，采用劇烈磁力攪拌將獲得的懸浮液加熱 回流6小時，通過真空過濾收集晶體，在40°C下真空干燥過夜得到磷酸西格列汀無水化合 物。
4. 一種含有權利要求1所述磷酸西格列汀的無水化合物晶體與一種或多種藥學上可 接受的載體組成的磷酸西格列汀無水化合物的組合物。
5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備片劑。
6. 權利要求1所述磷酸西格列汀的無水化合物晶體在制造治療2型糖尿病藥物中的應 用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及磷酸西格列汀無水化合物及其制備方法，本發明得到的磷酸西格列汀，其基本無水且基本未溶劑化，具有的優點：化學純度98.8%，最大雜質小于1‰，光學純度高達99.92%ee；穩定性好。本發明還涉及使用磷酸西格列汀的組合物制造治療2型糖尿病的藥物中的應用。
【IPC分類】A61K31-4985, A61P3-10, C07D487-04
【公開號】CN104650087
【申請號】CN201310602080
【發明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日