一種低成本的4-甲基-5-烷氧基噁唑的環保制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的環保制備方法，屬于維生素Be 中間體化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 目前維生素Be (簡稱VBe)工業合成的一般為化唉醇鹽酸鹽，現有技術多采用曠挫 法合成，4-甲基-5-烷氧基曠挫是曠挫法合成維生素Be的重要中間體。目前4-甲基-5-燒 氧基曠挫的制備方法主要有兩大類：
[0003] 一、利用2-氨基丙酸己醋經甲酯化制備N-甲酯基-2-氨基丙酸己醋，經過五氧化 二磯或其它脫水劑成環而得。但是該方法成環消耗大量五氧化二磯，廢水量大，并且收率偏 低，成本高，不利于工業化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、己醇和苯或甲苯脫水制備N-己 氧草酷基-2-氨基丙酸己醋，再經=氯氧磯-=己胺-甲苯成環制備2-己氧幾基-4-甲 基-5-己氧基曠挫，氨氧化鋼水解、鹽酸酸化制備4-甲基-5-己氧基曠挫-2-甲酸，再脫駿 制備4-甲基-5-己氧基曠挫。該方法生產周期較長，操作不便，并且產生大量含磯廢水，對 環境污染嚴重。CN102321043A提供一種4-甲基-5-己氧基-曠挫的制備方法，W N-己氧 草酷丙氨酸己醋為初始原料在環合脫水劑氯氧磯/=己胺/二甲基甲酯胺）作用下的 環合反應，將反應物料水解，分層；有機層調抑值12~14,蒸饋出己醇，再調抑值2. 0~ 3. 0 ;升溫至65°C脫駿，再用堿調抑值8. 0~10. 0,經氯仿萃取后，有機層用無水硫酸鋼 干燥，常壓蒸饋氯仿，得4-甲基-5-己氧基-曠挫。該方法雖然不使用有毒性的甲苯， 但是仍然產生大量含磯廢水。此外，CN102964311A公開了一種合成4-甲基-5-烷氧基曠 挫的方法，所述方法利用1，1-二烷氧基丙酬與己酷面反應，生成1-烷氧基-1-面代丙酬， 然后1-烷氧基-1-面代丙酬與甲酯胺發生環合反應生成4-甲基-5-烷氧基曠挫。所用原 料1，1-二烷氧基丙酬價格較高，不易獲得，不利于生產成本控制；另外1-烷氧基-1-面代 丙酬和甲酯胺反應之后需要中和脫去的氯化氨，仍有廢水產生。
[0004] 綜上，研發簡便環保、經濟有效的4-甲基-5-烷氧基曠挫低成本制備方法，對提高 我國VBe工業生產水平有非常重要的意義。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術的不足，本發明提供一種低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的環保制 備方法。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] 一種低成本的4-甲基-5-烷氧基曠挫的環保制備方法，W硝基己燒為初始原料， 在醇鋼堿存在下、于溶劑中先與二氧化碳反應，再依次與烷基化試劑、甲酯化試劑分別進行 烷基化、甲酯化反應生成1-烷氧基-1-甲酯氧基-2-硝基丙締（II )，反應液過濾除去無機 鹽，然后在氨化催化劑作用下氨化關環得到4-甲基-5-烷氧基曠挫（I )。優選的，所述 4-甲基-5-烷氧基曠挫為4-甲基-5-甲氧基曠挫、4-甲基-5-己氧基曠挫。本發明反應 式如下：
[000引
【主權項】
1. 一種4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，以硝基乙烷為初始原料，在堿存在下、于溶 劑中先與二氧化碳反應，再依次與烷基化試劑、甲酰化試劑分別進行烷基化、甲酰化反應生 成1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II )，反應液過濾除去無機鹽，然后在氫化催化劑 作用下氫化關環得到4-甲基-5-烷氧基噁唑（I ); 反應路線如下：
其中，R為甲基或乙基。
2. -種4-甲基-5-烷氧基噁唑的環保制備方法，包括步驟如下： (1) 向硝基乙烷、堿性試劑和溶劑的混合物中通入二氧化碳，于30-90°C溫度反應1-6 小時，所得混合物與烷基化試劑、甲酰化試劑依次進行烷基化反應、甲酰化反應，生成1-烷 氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II ); 所述堿性試劑為固體甲醇鈉、甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉或乙醇鈉乙醇溶液； 所述溶劑為a. N，N-二甲基甲酰胺，或者b.甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲 基叔丁醚、甲氧基環戊烷之一，或者N，N-二甲基甲酰胺與甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四 氫呋喃、甲基叔丁醚、甲氧基環戊烷之一的混合物； 所述烷基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二乙酯、碳 酸二乙酯、氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷； 所述甲酰化試劑為N，N-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯； (2) 將步驟（1)所得1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯（II )的溶液降溫、過濾除 去生成的鹽，向濾液中加入氫化催化劑，進行氫化關環反應，于0-80°C、1-10個大氣壓氫氣 條件下反應3-10小時，制得4-甲基-5-烷氧基噁唑（I )。
3. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1)中向 硝基乙烷、堿性試劑和溶劑的混合物中通入二氧化碳，于60-65°C攪拌反應1. 5-2小時。
4. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1)中以 N，N-二甲基甲酰胺為甲酰化試劑時，所述堿性試劑、二氧化碳、烷基化試劑和硝基乙烷的摩 爾比為（1.0-2. 0) :(1.0-10. 0) :(1.0-2. 0) :1 ;此時N，N-二甲基甲酰胺亦為溶劑。
5. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1)中以 甲酸甲酯或甲酸乙酯為甲酰化試劑時，所述堿性試劑、二氧化碳、烷基化試劑、甲酰化試劑 和硝基乙烷的摩爾比為（1.0-2. 0) :(1.0-10.0) :(1.0-2.0) :(1.5-3.0) :1。
6. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（1)中， 甲酰化反應溫度依據甲酰化試劑確定： 當用甲酸甲酯或甲酸乙酯作為甲酰化試劑時，甲酰化反應于l〇-45°C反應2-6小時； 當用N，N-二甲基甲酰胺作為甲酰化試劑時，甲酰化反應于50-100°C反應1-8小時。
7. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（2)中的 氫化關環反應條件為：先用氮氣置然后于15-30°C、2-5個大氣壓氫氣條件下加氫反應4-7 小時。
8. 如權利要求2所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，其特征在于步驟（2)中所 述的氫化催化劑為蘭尼鎳或鈀炭；優選氫化催化劑為含水50% wt.的濕品蘭尼鎳。
9. 一種4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，步驟如下： 向反應器中依次加入質量濃度為20-30 %的甲醇鈉甲醇溶液或乙醇鈉乙醇溶液、 N，N-二甲基甲酰胺、硝基乙烷，攪拌下保持內溫50-60°C慢慢通入60克二氧化碳，并在 60-65°C攪拌反應2小時。冷卻至10°C，滴加164. 5克硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二乙 酯或碳酸二乙酯，約2小時滴畢，10-15°C攪拌反應4小時，此后80-85°C攪拌反應4小時； 冷卻至20°C，過濾，濾餅用N，N-二甲基甲酰胺洗滌3次，將濾液轉入壓力釜，加入含水50% wt.的濕品蘭尼鎳，氮氣置換3次后于20_25°C，2-5個大氣壓氫氣條件下加氫反應6小時。 反應液過濾，濾餅用N，N-二甲基甲酰胺洗滌3次，合并濾液，蒸餾回收溶劑，再于100~ 150°C、-0. 098MPa條件下減壓蒸餾，得到4-甲基-5-甲氧基噁唑純品。
10. -種4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備方法，步驟如下： 向反應器中依次加入固體甲醇鈉、四氫呋喃溶劑、硝基乙烷，攪拌下保持內溫50-55? 之間慢慢通入二氧化碳，并在60-65°C攪拌反應2小時；冷卻至10°C，滴加硫酸二甲酯、 碳酸二甲酯、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯，滴加完畢，于l〇_15°C攪拌反應4小時，此后保持 20-25°C之間滴加甲酸甲酯或甲酸乙酯，滴加完畢，繼續在20-25°C攪拌反應2小時，過濾， 濾餅用30克四氫呋喃洗滌，將濾液轉入壓力釜，加入含水50 % wt.的濕品蘭尼鎳，氮氣置換 3次后于20-25°C，2-5個大氣壓氫氣條件下加氫反應6小時。過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌， 合并濾液，蒸餾回收溶劑，再于100~150°C、_0. 098MPa條件下減壓蒸餾，得4-甲基-5-甲 氧基噁唑純品。
【專利摘要】本發明涉及一種低成本的4-甲基-5-烷氧基噁唑的環保制備方法。該方法是向硝基乙烷、堿性試劑和溶劑混合物中通入二氧化碳，然后進行烷基化反應、甲酰化反應生成1-烷氧基-1-甲酰氧基-2-硝基丙烯，不需分離，直接催化氫化關環反應制得4-甲基-5-烷氧基噁唑。本發明原料價廉易得，反應操作簡單，產品成本低，無廢液廢水排放，安全環保。
【IPC分類】C07D263-42
【公開號】CN104649994
【申請號】CN201510102363
【發明人】戚聿新, 呂強三, 鞠立柱, 李新發
【申請人】新發藥業有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月8日