一種沙格列汀倍半水合物化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及沙格列汀倍半水合物及其制備方法，本發明 還涉及使用該種水合物的組合物治療2型糖尿病的應用。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種W血糖升高為主要特征的代謝性疾病群。主要病理生理基礎是膜島 素分泌障礙和（或）膜島素作用不足所引起的糖、蛋白質、脂肪代謝奈亂并繼發水、電解質 代謝失衡。
[0003] 糖尿病可分為兩型；1型一膜島素依賴性糖尿病，是由于膜島目細胞破壞，膜島 素分泌缺乏而致高血糖；II型一非膜島素依賴性糖尿病，是目細胞功能低下，膜島素相 對缺乏及膜島素作用環節不健全而致血糖水平升高。據國際糖尿病聯盟統計，2006年全球 糖尿病值M)患者人數高達2. 46億，預計2025年將達3. 8億。糖尿病可使患者壽命縮短， 病死率增高。因此，做好糖尿病的前期預防能夠有效提高老年人的生活質量和延長壽命。
[0004] II型糖尿病是我們平時最常見的糖尿病類型，一般為后天因素造成，是指尚有一 定程度膜島素分泌的糖尿病，但其程度可W從顯著的膜島素抵抗伴隨膜島素不足，到膜島 素分泌不足伴有膜島素抵抗。隨著對糖尿病研究的深入，使糖尿病防治從單純降糖轉向改 善膜島素抵抗，從而能夠綜合防治危險因素，降低糖尿病血管并發癥的發生率及與其相關 的巧死率，提高患者生存質量。目前使用針對膜島素抵抗和保護膜腺目細胞功能的降糖藥 物已成為控制II型糖尿病新策略的共識。
[0005] 最新的資料顯示，我國目前罹患糖尿病的人數約為9240萬，其中20歲W上的城 市、鄉鎮和富裕農村人群中，糖尿病患病率已達11%，另外還有15%的人血糖調節受損。糖 尿病已成為我國一大公共衛生問題，然而國人對糖尿病的認知程度還不高。盡管糖尿病的 發病原因還沒有最后研究清楚，但其發病的危險因素是明確的，其中有些因素是可W改變 的。
[0006] II型糖尿病由于發病的隱匿性，相當多的患者因為出現并發癥而被確診有糖尿 病。多數患者病程較長，可導致眼睛、足、腎臟、也臟、神經系統、血管系統等多臟器和系統發 生病變，隨著病情的進展常出現全身多個臟器的損害，嚴重者則因糖尿病并發癥而致殘和 死亡。糖尿病不僅給患者造成痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。
[0007] II型糖尿病ay)M)發病和進展的一個重要原因是膜島功能進行性衰退，包括目 細胞膜島素分泌缺陷和a細胞膜高血糖素分泌增加造成的膜島素與膜高血糖素比例失 調。對于許多T2DM患者，單藥口服治療不能維持血糖控制目標。由胃腸道細胞分泌的腸促 膜素包括膜高糖素樣膚-UGLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素釋放多膚佑IP)，可W調節膜 島細胞功能，增強葡萄糖刺激的膜島素分泌、增加膜島素合成并增強葡萄糖介導的膜腺a 細胞的膜高糖素釋放的抑制，改善胃排空和增加飽腹感。由于化P-1和GIP可被二膚基膚 酶值PP-4)快速降解，抑制DPP-4酶從而延長內源性GLP-1和GIP持續作用時間作為藥物 開發的新祀點被人們所重視。由此，基于調節a和目細胞功能的一種新型機制的降糖藥 物-DPP-4抑制劑應運而生。沙格列汀（saxagliptin)即是一種DPP-4抑制劑。
[0008] GLP-1和GIP是兩種重要的腸促膜素，在食物中營養物質的刺激下分泌釋放入血 液，通過葡萄糖依賴性方式促膜島素分泌，調節血糖穩態。GLP-1具有葡萄糖依賴性促膜島 素分泌的特性，其促膜島素分泌作用在血糖濃度升高時出現，血糖濃度恢復正常則消失。同 時，GLP-1還可促進目細胞增殖，抑制其調亡，增加膜島素合成、改善目細胞功能。然而，體 內產生的活性GLP-1半衰期僅為1. 5~2 min,其氨基末端前兩個氨基酸可被DPP-4快 速裂解而失去促膜島素分泌活性，使得內源性活性GLP-1無法在體內達到治療濃度。沙格 列汀是一種強效、選擇性DPP-4抑制劑，可特異性延長對DPP-4酶的抑制，從而延長內源性 GLP-1和GIP持續作用時間，降低血糖。
[0009] 在TsDM患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性長達24 h。在口服葡萄糖或進餐后， 沙格列汀對DPP-4酶的抑制作用導致GLP-1和GIP的活性水平增加2~3倍，并且能降 低膜高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加膜腺目細胞分泌膜島素。
[0010] 沙格列汀在有效性和安全性上具有極大的優勢，但是在實際生產過程中，申請人 發現，沙格列汀制備工藝中存在提純困難、雜質含量較高、晶型受專利保護和有一定的吸濕 增重等問題。
[0011] 本發明人在大量實驗的基礎上得到的沙格列汀倍半水合物晶體，具有的優點：純 度高，最大雜質小于1%。；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
[0012] 讓人梅奇的是，相同的處方和工藝，等劑量(沙格列汀倍半水合物折合為沙格列 汀）的沙格列汀倍半水合物片劑和沙格列汀片劑，對膜島素的促進作用前者高出后者約 10%。
【發明內容】
[0013] 本發明的一個目的，公開了一種沙格列汀倍半水合物。
[0014] 本發明的另一個目的，公開了沙格列汀倍半水合物的制備方法。
[0015] 本發明的又一個目的，公開了包含沙格列汀倍半水合物的藥物組合物。
[0016] 本發明還公開了沙格列汀倍半水合物在制備治療應用。
[0017] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0018] 本發明提供了一種沙格列汀倍半水合物(式I所示)，
【主權項】
1. 式I所示沙格列汀的倍半水合物，
用熱重法測定，所述水合物含有重量百分比8. 40% - 8. 60%的水分； 所述沙格列汀倍半水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具 有下列2 Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對強度（I/U，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權利要求1所述沙格列汀倍半水合物晶體的制備方法，通過將沙格列汀在正己醇一 呋喃一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。
3. 按照權利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：沙格列汀倍半水合物加入8-10 倍(重量一體積比）正己醇一呋喃一水=3. 7-4. 9 :0. 3-0. 7 :5-9的混合液中，加熱至溶解，濾 液自然冷卻至25°C -30°C，再靜置保溫3-5小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。
4. 一種含有權利要求1所述的沙格列汀倍半水合物晶體與一種或多種藥學上可接受 的載體組成沙格列汀倍半水合物的組合物。
5. 權利要求4所述的沙格列汀倍半水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口 服制劑。
6. 權利要求1所述沙格列汀倍半水合物在治療2型糖尿病的藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及沙格列汀倍半水合物及其制備方法，本發明得到的沙格列汀倍半水合物，含有一個半結晶水，具有的優點：純度高；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；對二肽基肽酶的抑制作用，沙格列汀倍半水合物提高近20％。本發明還涉及使用這種水合物的組合物治療2型糖尿病的臨床應用。
【IPC分類】A61P5-50, A61K31-403, A61P3-10, C07D209-52
【公開號】CN104649953
【申請號】CN201310601775
【發明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日