一種利塞膦酸鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明及藥物合成領域，特別涉及一種利塞膦酸鈉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 骨質疏松癥是一種全身性骨代謝疾病，以骨量減少和骨結構破壞為特征，是老年 人尤其是絕經后婦女的常見病和多發病。利塞膦酸鈉為美國寶潔公司與HoechstMarion Roussel公司聯合開發的第三代雙膦酸鹽類藥物，其片劑1999年10月在瑞典首次批準用 于骨質疏松癥。2000年4月美國FDA批準本品用于婦女絕經后骨質疏松癥和長期糖皮質 激素治療導致的骨質疏松癥的防治。而制備利塞膦酸鈉的關鍵中間體為3-吡啶乙酸鹽酸 鹽，現有技術中制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法存在如下技術缺陷：1、多以煙酸為起始反應 物，反應步驟較多，反應時間較長，中間體的分離操作繁瑣，導致利塞膦酸鈉的產率很低；2、 反應條件苛刻，如使用昂貴的還原劑四氫鋁鋰和劇毒氰化物。
【發明內容】
[0003] 針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種反應步驟少、反應時間短、后處 理簡單且產物收率較高的利塞膦酸鈉的制備方法。
[0004] 本發明的技術方案是這樣實現的：一種利塞膦酸鈉的制備方法，包括如下步驟：
[0005] (1)將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來；
[0006] (2)3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應生成式（I)所示的重氮酮化合物：
【主權項】
1. 一種利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來； (2) 3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應生成式（I)所示的化合物：
(3) 在催化劑和水的共同作用下生成3-吡啶こ酸； (4) 加入鹽酸，分離有機相和無機相，將無機相蒸發濃縮，得3-吡啶こ酸鹽酸鹽； (5) 在三氯化磷和亞磷酸存在，3-吡啶こ酸鹽酸鹽轉化為利塞膦酸； (6) 利塞膦酸與氫氧化鈉溶液反應生成利塞膦酸鈉。
2. 根據權利要求1所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中：在 15-25°C，將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽加入到中性有機溶劑和堿性有機溶劑組成的混合物中， 撹拌，靜置分層，分離出中性有機溶劑層。
3. 根據權利要求2所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述中性有機溶劑為 醚類化合物、羧酸與醇形成的酯類化合物、以及煤油三者中的任意ー種或多種，所述堿性有 機溶劑為叔胺類化合物。
4. 根據權利要求3所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中， 在-KTC~_5°C，將重氮甲烷溶于こ醚得到飽和重氮甲烷こ醚溶液，重氮甲烷與3-吡啶甲 酰氯鹽酸鹽的物質的量之比為1:1，然后在撹拌下將中性有機溶劑層加入到飽和重氮甲烷 こ醚溶液中，攪拌反應2-10小時。
5. 根據權利要求4所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中：所述 催化劑為氧化銀和氧化銅中的ー種或兩種，反應溫度為30-40°C，反應時間大于或等于5小 時，過濾除去固體不溶物。
6. 根據權利要求5所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（4)中：在反應 溫度為40~50 °C°C時，將質量百分比濃度為15-25%的鹽酸加入到步驟（3)得到的濾液 中，鹽酸與步驟（3)得到的濾液的體積比為1:1，撹拌5-10小時，分離有機相和無機相，將無 機相濃縮后直接用于下ー步反應或濃縮后得到3-吡啶こ酸鹽酸鹽。
7. 根據權利要求6所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（5)中：將步驟 (4)中得到的3-吡啶こ酸鹽酸鹽或濃縮液、亞磷酸和氯苯加入到三頸瓶中，撹拌加熱至回 流，滴加三氯化磷，滴加完畢繼續回流，冷卻至室溫，傾去氯苯，剰余物中加入濃鹽酸和水， 回流，加活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮至干，剰余物加入無水こ醇，過濾，濾餅用水重結 晶，干燥，得到的白色固體即為利塞膦酸。
8. 根據權利要求3-7任一所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述醚類化合 物為直鏈烷基叔丁基醚，所述酯類化合物為こ酸こ酯、こ酸丙酯或こ酸丁酯，所述叔胺類化 合物為三辛胺或三葵胺。
9. 根據權利要求8所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述中性有機溶劑為 甲基叔丁基醚、こ酸丁酯和煤油按照體積比3~6 :0. 3~0. 8 :10~15組成的混合物。
10.根據權利要求7任一所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（6)之后 還包括如下利塞膦酸鈉純化步驟：將得到利塞膦酸鈉溶解在水、異丙醇和乙二醇二こ醚的 混合溶液中，水、異丙醇和乙二醇二こ醚的體積比為30:8:17,加熱至60°C，并持續加熱至 固體全部溶解，用活性炭脫色，冷卻至5°C時過濾，濾餅用5°C的水洗滌，40°C干燥2小時得 精制利塞勝酸納。
【專利摘要】本發明公布了一種利塞膦酸鈉的制備方法包括如下步驟：(1)將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來；(2)3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物；(3)在催化劑和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸；(4)加入鹽酸，分離有機相和無機相，將無機相蒸發濃縮，得3-吡啶乙酸鹽酸鹽；(5)在三氯化磷和亞磷酸存在，3-吡啶乙酸鹽酸鹽轉化為利塞膦酸；(6)利塞膦酸與氫氧化鈉溶液反應生成利塞膦酸鈉。本發明利塞膦酸鈉的制備方法具有反應步驟少、反應時間短、后處理簡單且產物收率較高的優點。
【IPC分類】C07F9-58
【公開號】CN104628770
【申請號】CN201510101045
【發明人】何新蕾, 丁素君, 睢超霞, 于棟, 張會芬
【申請人】何新蕾
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月9日