兩種新晶型的9-硝基喜樹堿及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及9_硝基喜樹喊，特別是涉及兩種新晶型的9_硝基喜樹喊及其制備方 法；其制備方法是超臨界反溶劑技術的制備方法。
【背景技術】
[0002] 9-硝基喜樹堿（9-nitrocamptothecin, 9-NC,魯比替康）是喜樹堿的一種半合成 衍生物，由美國SuperGene公司研制，商品名為魯比替康，化學名稱為4(S)-乙基-4-輕 基-10-硝基-1H-吡喃并[3'，4':6,7]氮茚并[l，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)_二酮，分子式 是C2(lH15N306，分子量是393,其化學結構如下所示：
【主權項】
1- 一種新晶型的9-硝基喜樹喊，其特征在于，所述9-硝基喜樹喊具有晶型I :在使用 銅靶作為輻射源的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2 0為5. 8±0. 1、7. 4±0. 1、8. 8±0. 1、 10. 5±0. 1、11. 3±0. 2、11. 7±0、15. 7±0. 2、17. 8±0. 1、18. 7±0. 1、21. 1±0. 1、24. 1±0. 1 和26. 2 ±0. 1度處均有特征峰。
2. 根據權利要求1所述的新晶型的9-硝基喜樹堿，其特征在于，所述9-硝基喜樹堿的 熔點為277. 9°C，其在PBS緩沖液中的溶解度為15. 81 y g/ml。
3. 權利要求1或2所述新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，以超臨界二 氧化碳為反溶劑，以有機溶劑DCM與EtOH為溶劑，將9-硝基喜樹堿加入溶劑中，配成9-硝 基喜樹堿溶液，采用高壓泵將冷凍的二氧化碳以恒定的流速連續引入沉降釜中，當沉降釜 中的溫度為30°C _45°C，壓力為80bar-125bar時，用另一高壓泵將9-硝基喜樹堿溶液噴入 沉降釜中，析出晶型I的新晶型的9-硝基喜樹堿；所述DCM與EtOH的體積比為1:4。
4. 根據權利要求3所述的新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，所述 超臨界二氧化碳流速為15g/min-25g/min ;所述9-硝基喜樹堿溶液噴入流速為0. 3ml/ min-L 2ml/min〇
5. 根據權利要求3所述的新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，所述9-硝 基喜樹堿溶液的濃度為0. 5mg/ml-l. lmg/ml。
6. 一種新晶型的9-硝基喜樹喊，其特征在于，所述9-硝基喜樹喊具有晶型II :在使用 銅靶作為輻射源的粉末X射線衍射光譜中，衍射角2 0為6. 1±0. 2、6. 7±0. 1、7. 5±0. 2、 9. 4±0. 1、11. 4±0. 2、12. 4±0. 1、14. 1±0. 1、15. 1±0. 1、17. 6±0. 1、19. 7±0. 1、 22. 6±0. 1、23. 8±0. 1、25. 2±0. 1、27. 3±0. 1 和 29. 2±0. 2 度處均有特征峰。
7. 根據權利要求6所述的新晶型的9-硝基喜樹堿，其特征在于，所述9-硝基喜樹堿的 熔點為191. 9°C，其在PBS緩沖液中的溶解度為11. 66 y g/ml。
8. 權利要求6或7所述新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，以超臨界二 氧化碳為反溶劑，以有機溶劑DMS0與EtOH為溶劑，將9-硝基喜樹堿加入溶劑中，配成9-硝 基喜樹堿溶液，采用高壓泵將冷凍的二氧化碳以恒定的流速連續引入沉降釜中，當沉降釜 中的溫度為30°C _45°C，壓力為80bar-125bar時，用另一高壓泵將9-硝基喜樹堿溶液噴入 沉降釜中，析出晶型II的新晶型的9-硝基喜樹堿；所述DMS0與EtOH的體積比為1:9。
9. 根據權利要求6所述的新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，所述 超臨界二氧化碳流速為15g/min - 25g/min ;所述9-硝基喜樹堿溶液噴入流速為0. 3ml/ min-L 2ml/min〇
10. 根據權利要求3所述的新晶型的9-硝基喜樹堿的制備方法，其特征在于，所述 9-硝基喜樹堿溶液的濃度為0. 5mg/ml-l. lmg/ml。
【專利摘要】本發明公開了兩種新晶型的9-硝基喜樹堿及其制備方法。在使用銅靶作為輻射源的粉末X射線衍射光譜中，晶型Ⅰ在衍射角2θ為5.8±0.1、7.4±0.1、8.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.2、11.7±0、15.7±0.2、17.8±0.1、18.7±0.1、21.1±0.1、24.1±0.1和26.2±0.1度均有特征峰。晶型Ⅱ在衍射角2θ為6.1±0.2、6.7±0.1、7.5±0.2、9.4±0.1、11.4±0.2、12.4±0.1、14.1±0.1、15.1±0.1、17.6±0.1、19.7±0.1、22.6±0.1、23.8±0.1、25.2±0.1、27.3±0.1和29.2±0.2度均有特征峰。兩種晶型的制備方法均是基于超臨界反溶劑技術。制備出9-硝基喜樹堿的新晶型Ⅰ和Ⅱ的溶解度均大于已有晶型，熱穩定性也優于已有晶型。
【IPC分類】C07D491-22
【公開號】CN104628737
【申請號】CN201510043978
【發明人】江燕斌, 黃銀霞, 劉貴金, 汪紅娣
【申請人】華南理工大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年1月28日