四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪類凝血酶抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類非肽類的凝血酶抑制劑、它們的制備方 法以及對凝血酶的抑制作用和抗血栓作用。 技術背景
[0002] 達比加群醋（DabigatranEtexilate)由德國勃林格殷格翰公司開發，于2008年4 月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。 本品的上市，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大進展，具有里程碑 意義。達比加群酯是一種新型的非肽類直接凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉 化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點， 阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。隨著 達比加群酯的上市，凝血酶抑制劑類抗凝藥物的開發受到更多人的關注。
【發明內容】
[0003] 本發明公開了一類通式（I)的化合物，經藥理實驗顯示，本發明的化合物對凝血 酶具有較強的抑制作用。因此，本發明的式I化合物，可用于治療和預防各種與血栓形成相 關的疾病，這些疾病包括動脈血栓栓塞性疾病，靜脈血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心腦 血管疾病。
[0004] 本發明的化合物通式I如下：
【主權項】
1. 通式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中X=N或CH; R是C1-C6的烷基、環己基、環戊基、芐基或苯乙基。
2. 權利要求1的化合物的制備方法，包括下列制備過程：
其中X和R的定義同權利要求1。
3. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽為權利要求1 的通式（I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、酒 石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、こ酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或阿魏酸。
4. ー種藥物組合物，其中含有權利要求1的通式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽及 藥學上可接受的載體。
5. 權利要求1的通式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療血管血栓栓 塞性疾病的藥物中的用途。
6.權利要求5的用途，其中血管血栓栓塞性疾病是靜脈血栓栓塞性疾病或動脈血栓栓 塞性疾病。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類四氫苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪類凝血酶抑制劑、它們的制備方法以及對凝血酶的抑制作用和抗血栓作用。藥理實驗證明，本發明化合物不僅對凝血酶誘導的血小板聚集具有抑制作用，而且對大鼠下腔靜脈結扎所形成血栓具有抑制作用。它們可用于治療和預防各種與血栓形成相關的疾病。
【IPC分類】A61P9-10, A61P7-02, C07D487-04, A61K31-4985
【公開號】CN104628733
【申請號】CN201510093667
【發明人】徐云根, 戴鵬, 陳秋芳, 龔國清, 朱啟華, 王少馳
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月2日