一種阿伐那非的晶型及其制備方法、用途和藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及化學(xué)藥物阿伐那非的晶型、其制備方 法、用途及藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非（Avanafil)是具有下式的4-[(3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]-2-[2-(羥 甲基）-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. ー種阿伐那非的晶型，其特征在于，該阿伐那非的晶型的粉末X射線衍射譜圖中，具 有如下的主要衍射峰：
衍射使用Cu-Ka輻射。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型，其特征在于，在所述的阿伐那非的晶型的 粉末X射線衍射譜圖中，主要衍射峰的2 0值和相對強(qiáng)度如下表所示：
其中所述相對強(qiáng)度以最強(qiáng)衍射峰的百分?jǐn)?shù)表示。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型，其特征在于，在所述的阿伐那非的晶型的 粉末X射線衍射譜圖中，具有如下的衍射峰：
其中，I/Io是以百分?jǐn)?shù)表示的各衍射峰相對于最強(qiáng)衍射峰的相對強(qiáng)度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型，其特征在于，在所述的阿伐那非的晶型的 粉末X射線衍射譜圖中，具有如下所示2 0角、晶面間距d和相對強(qiáng)度的衍射峰：
其中所述相對強(qiáng)度以最強(qiáng)衍射峰的百分?jǐn)?shù)表示。
5. 權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型的制備方法，采用下述方法a或b: a、 從下列溶劑體系中結(jié)晶：丙酮、乙腈、丁醇、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、乙酸 異丙酯、甲醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丁酮、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、異丁醇、叔丁醇、己烷、環(huán)己烷或庚烷； b、 從a中所列溶劑體系的任意組合中結(jié)晶，或者從a中所列溶劑體系或它們的任意組 合與水的混合溶劑體系中結(jié)晶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，從下列溶劑體系中結(jié)晶：丙酮、乙腈、 丁醇、二甲亞砜、乙醇、乙醇和水的組合、乙醇和異丙醇的組合、乙酸乙酯或甲醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： 1) 將阿伐那非粗品按重量/體積為1:10至1:80的比值加入溶劑體系中，然后加熱回 流至阿伐那非溶解，過濾得濾液，其中所述重量/體積的比值的單位為g/ml;。 2) 將所述濾液冷卻析晶，然后進(jìn)行抽濾，得到濾餅； 3) 將所述濾餅干燥至恒重，得所述阿伐那非的晶型。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，阿伐那非粗品和溶劑體 系的重量/體積的比值為1:30至1:60,優(yōu)選為1:40。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述過濾為趁熱過濾；步 驟3)中所述干燥為減壓干燥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)將阿伐那非粗品按重量/體 積比1:40加入乙酸乙酯中，加熱回流至阿伐那非溶解，趁熱過濾得濾液；步驟2)將濾液冷 卻析晶，抽濾得濾餅；步驟3)將濾餅60°C減壓干燥至恒重，得到阿伐那非晶型。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟1)將阿伐那非粗品按重量/體 積比1:40加入乙酸乙酯中，并加入重量為阿伐那非粗品的1%-10%的活性炭，加熱回流至 阿伐那非溶解，趁熱過濾得濾液；步驟2)將濾液冷卻析晶，抽濾得濾餅；步驟3)將濾餅60°C 減壓干燥至恒重，得到阿伐那非晶型。
12. -種藥物組合物，其包括作為活性成分的權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型以及 一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑。
13. 權(quán)利要求1所述的阿伐那非的晶型在制備治療下列病癥的一種或多種的藥物中的 用途：勃起功能障礙、女性性功能障礙、肺動脈高壓和肺栓塞致心功能不全。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿伐那非的晶型及其制備方法、用途和藥物組合物。本發(fā)明所涉及的阿伐那非的晶型在藥品制劑方面顯示出有價(jià)值的特性。該晶型純度高并且穩(wěn)定，可以長期儲存，且對溫度、光、濕度和氧氣水平無特殊要求。
【IPC分類】A61P15-00, A61P15-10, A61P9-12, A61K31-506, A61P11-00, A61P9-10, C07D403-14
【公開號】CN104628708
【申請?zhí)枴緾N201310571576
【發(fā)明人】易崇勤, 馬德君, 李學(xué)義, 孟宏濤, 郭欲曉, 鄭少輝
【申請人】北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年11月13日