一類含叔丁基脒結構的腈基苯噻唑羧酸酰胺類化合物及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2型糖尿病的治療的藥物領域。具體而言，本發明涉及對2型糖尿病 有治療作用的一類含叔丁基脒結構的腈基苯噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶 點抑制劑、其制備方法、以及在醫藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。目前尚無根治糖尿病的方法，但通過多種治療 手段可以對糖尿病進程進行適當控制。主要包括幾個方面：糖尿病患者的教育，自我監測血 糖，飲食治療，運動治療和藥物治療。口服降血糖藥物由很多種，如磺酰脲類、雙胍類、噻唑 烷二酮類、糖苷酶抑制劑類，等等，但是這些藥物普遍具有各種不同的副作用，如肝臟毒性、 低血糖、腹脹、心臟病風險，等等。因此全新作用靶點的藥物在臨床上是迫切需求的。
[0003]鈉-葡萄糖共轉運體（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT)是一種葡 萄糖轉運蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2,兩者在腎臟近曲小管中均有分布，對腎臟中 葡萄糖重吸收的貢獻分別為10%和90%，除此之外SGLT1也分布在腸道中，與GLUT-起 負責腸道中葡萄糖的吸收。抑制SGLT2能使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進入血液 而隨尿液排出，從而降低血糖濃度，目前上市的SGLT2抑制劑有多個，如dapagliflozin、 canagliflozin和empagliflozin等。
[0004] 這些上市的抑制劑均是選擇性的SGLT2抑制劑，對SGLT1抑制作用很弱。在SGLT2 抑制劑研發的初期，SGLT2/SGLT1的選擇性曾經被認為是很重要的指標，因為抑制SGLT1 在理論上可能引起腸胃道副反應。但是近幾年的研宄表明，這種理論上的擔心是沒有必 要的，且已經被LX4211的臨床試驗所證實（ZambrowiczB，etal.EffectsofLX4211，a dualsodium-dependentglucosecotransportersland2inhibitor，onpostprandial glucose,insulin,glucagon-likepeptide1，andpeptidetyrosineinadose-timing studyinhealthysubjects，ClinTher.，2013, 35 (8) ,1162-1173.e8)。由于SGLT2/SGLT1 抑制劑能夠在抑制SGLT2的基礎上進一步抑制SGLTl，而這種抑制能夠增加腎臟中尿糖的 排出并減少腸道中葡萄糖的吸收，因此這類抑制劑被認為是一種全新的控制血糖的選擇。
[0005] 本發明公開了一類含叔丁基脒結構的腈基苯噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/ SGLT1雙靶點抑制劑，這些化合物可用于制備治療2型糖尿病的藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是提供一種具有良好的SGLT2/SGLT1雙靶點抑制活性，具有通 式I的一類非糖苷類化合物。
[0007] 本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在治療2型糖尿病方面的應用。
[0009] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0010] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物，
2. 權利要求1所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
3. 合成權利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II在甲醇存在下用HCl氣體處理，得到化合物III;化合物III在堿存在下與 胺IV反應，得到含脒結構的化合物V;化合物V與化合物VI反應，得到化合物VII;化合物 VII在DCC存在下與化合物VIII縮合，得到化合物I，其中R1的定義如權利要求1-2任一 所述。
4. 權利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含叔丁基脒結構的腈基苯噻唑羧酸酰胺類非糖苷類SGLT2/SGLT1雙靶點抑制劑、其制備方法以及它們在制備2型糖尿病藥物中的應用。
【IPC分類】A61P3-10, C07D277-56
【公開號】CN104628673
【申請號】CN201510075468
【發明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月10日