N-金剛烷酰胺類葡萄糖激酶活化劑、制備方法及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對2型糖尿病 有治療作用的一類N-金剛烷酰胺類葡萄糖激酶活化劑、其制備方法以及在制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病包含一系列綜合征，其特征為身體不能產生足夠的胰島素或正常使用胰島 素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM)或非胰島素依賴型 糖尿病（NIDDM)。幾乎所有類型的糖尿病都起因于胰島素分泌和血中濃度減少或組織對胰 島素的反應降低（胰島素抵抗），這通常與和胰島素作用相反的激素（女口高血糖素）水平 升高有關。這些異常情況使碳水化合物、脂類和蛋白代謝發生變化。該綜合征的標志為高 血糖癥，其它并發癥可包括心血管疾病、視網膜病、神經病變、腎病、皮膚病和胃輕癱。
[0003] 治療每種這種病癥的主要目標是降低和控制血糖水平。在胰島素依賴性糖尿 病（IDDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM伴隨的并發癥的發生（DiabetesControl andComplicationsTrialResearchGroup,NewEnglandJ.Med. , 1993, 329, 977-986)〇 例如，通過高強度的胰島素治療嚴密控制血糖水平可使每個IDDM患者的機網膜病、腎 病和神經病變的發生減少50%以上。這些發現與在IDDM和NIDDM中見到的病理學相 似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中產生類似的益處（AmericanDiabetes Association,DiabetesCare, 1998, 21,S88-90)〇
[0004] 已經嘗試了幾種治療高血糖癥的方法。I型糖尿病患者接受胰島素。在II型糖尿 病患者中，胰臟可分泌胰島素，但其量不足以克服內在的胰島素抵抗疾病。給予藥物如二甲 雙孤、格列酮類可至少部分緩和政島素抵抗，但這些藥物不能促進胰島素分泌。據顯示，用 某些磺酰脲治療可通過影響離子通道來促進胰島素分泌，但是，由該類藥物引起的胰島素 不是葡萄糖依賴性的或甚至是葡萄糖敏感性的，這種治療實際上會增加明顯的低血糖癥的 風險。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類似物（如Exedin)，可通過腸促胰島素機制促進CAMP 在0細胞中分泌，給予這種藥物可促進胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放。但是，即使采用 這些有效的治療，還是很難嚴密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國糖尿病協、會所 推薦的指導方針。因此，非常需要可充分進行血糖控制的新型治療方法。
[0005] 血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲存或 利用的這率。葡萄糖通過特定的轉運蛋白進入大多數細胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化 的反應中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在細胞中，葡萄糖-6-磷酸具有幾種命運之一：通 過糖酵解途徑被降解，轉化為湯原，或通過戊糖磷酸途徑被氧化。
[0006] 葡萄糖激酶（GK)是四種類型的哺乳動物己糖激酶之一（己糖激酶IV)，在血糖穩 定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝臟和胰臟0細胞中，其中所表達的有幾種類 型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，這些類型在15N未端氨基酸的序列不同，但它們的 酶性質基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經元表達。
[0007] 與其它三種己糖激酶的酶活性不同（1、11、111)，它們在葡萄糖濃度ImM以下就達 到飽和，而葡萄糖激酶對葡萄糖的Km為8mM，其接近于生理學葡萄糖水平（5mM)。因此，在 較低葡萄糖水平下，與在肝中相比，葡萄糖更快地在腦、肌肉和其它外用組織中利用一一通 過己糖轉化而不是葡萄糖激酶。在較高的葡萄糖水平下，如餐后或營養過度時（餐后葡萄 糖水平可超過10_15mM)，葡萄糖激酶介導的葡萄糖代謝在肝臟和胰臟中加速進行。此外，己 糖激酶I、II和III被高濃度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平 的葡萄糖?磷酸下，葡萄糖激酶會繼續催化葡萄糖的利用。
[0008] 在表達葡萄糖激酶的組織中，它在葡萄糖攝取和應用中起著非常重要的作用：在 0細胞中，葡萄糖-6-磷酸的生成胰島素釋放的必需信號，在下丘腦中葡萄糖-磷酸作 為飽食信號并可能促進腸促胰島素的分泌，在肝臟中，通過葡萄糖激酶作用而生成的葡萄 糖-6-磷酸作為通過儲存為糖尿處理過量葡萄糖的機制。在肝細胞和胰臟細胞中，葡 萄糖激酶催化的葡萄糖磷酸化作用為糖酵解的速率限制反應。在肝臟中，葡萄糖激酶決定 葡萄糖攝取和糖原合成的速率，它還被認為是調節各種葡萄糖敏感性基因所必需的物質。 在肝臟和胰臟0細胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是調節從0細胞 分泌胰島素和肝臟中的糖原儲存的主要成分。而控制政島素分泌和控制糖原儲存正是糖 尿病所缺乏的。對NIDDM動物模型的遺傳群體和遺傳操縱的研宄支持葡萄糖激酶在糖尿 病中的理論重要性。葡萄糖激酶突變為激酶的較低活性形式為青少年青春發生型糖尿病 的起因。相反，葡萄糖激酶活化突變的人不易患高血糖癥，并增加胰島素的分泌來響應葡 萄糖耐量篩查（glucosechallenge) (Gloyn,A.L,etal.，Diabetes, 2003, 52, 2433-2440 ; Glaser,B.，etal.，NewEnglandJ.Med, 1998, 338, 226-230)。同樣，已報道NIDDM患者具 有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的飲食型（dietary)或遺傳型 (genetic)動物模型中的過度表達會阻止、減輕或逆轉該疾病中的病理學癥狀的進程。由于 這些原因，醫藥行業在己在尋求可活化葡萄糖激酶的化合物。
[0009] 取代的芐基氨基甲酰基、取代的雜芐基氨甲酰基、取代的苯基氨甲酰基和取 代的雜芳基氨甲酰基化合物已被公開為葡萄糖激酶活化劑。參見：W0 03/000267、TO 03/015774、TO04/045614、TO04/046139、TO05/04480、TO05/054200、TO05/054233、TO 05/04480UW0 05/056530,WO03/080585,WO04/076420,WO04/08100UW0 04/063194,WO 04/050645、TO03/055482、TO04/002481、TO05/066145、TO04/072031、TO04/072066、 WO00/058293,WO03/095438,WO01144216,W0011083465,WO01/083478,WO01/085706, WO01/085707,W002/008209,WO02/014312,WO02/046173,WO02/048106,W003/095438, TO04/031179和WO04/052869。這些化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的 。由于目前尚未有上市銷售的葡萄糖激酶活化劑，因此仍然需要一系列在較低活化劑濃 度下可將葡萄糖的Km適當降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化劑。
[0010] 本發明公開了一類N-金剛烷酰胺類葡萄糖激酶活化劑，這些化合物可用于制備 治療2型糖尿病的藥物。
【發明內容】
[0011] 本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的葡萄糖激酶活化劑。
[0012] 本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0013] 本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物在治療2型糖尿病方面的應用。
[0014] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0015] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物，
其中，R1選自H、C1-C6的烷基。
2. 權利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II和Boc(叔丁氧羰基）保護的甘氨酸III在DCC存在下縮合生成IV;化合物IV用酸處理脫去Boc保護基，生成V;化合物V先在堿存在下與CS2反應而后再與化合物VI 反應，得到產物I;其中，X選自Cl、Br、I，R1的定義如權利要求1-2任一所述。
4. 權利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類N-金剛烷酰胺類葡萄糖激酶活化劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應用。其中，R1選自H、C1-C6的烷基。
【IPC分類】A61P3-10, C07C333-20
【公開號】CN104628617
【申請號】CN201510075609
【發明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月12日