沃氏氧化物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種沃氏氧化物的合成方法，可以高選擇性、高產率地將 16-烯-20-酮經過還原、環氧化和氧化得到沃氏氧化物。
【背景技術】
[0002] 沃氏氧化物是合成潑尼松龍、地塞米松、安宮黃體酮等眾多留體藥物的關鍵中間 體。沃氏氧化物經過開環氧，得到的17a-羥基黃體酮可用于一系列留體藥物的合成。甾 體類藥物的合成和應用是二十世紀醫藥工業最引人注目的成果之一，在制備保健品、治療 呼吸系統疾病、內分泌失調、腫瘤等疾病方面有著顯著的臨床作用。
[0003] 留體皮質激素藥物多年來一直以薯蕷皂素降解獲得的雙烯物為起始原料，但雙烯 物的生產工藝對環境污染嚴重，產率較低，且價格逐年上漲。而且原料資源有限，大大限制 了沃氏氧化物的產能。由薯蕷皂素降解獲得的雙烯物為原料制備沃氏氧化物的方法見于 《全國原料藥生產工藝匯編》（《全國原料藥生產工藝匯編》編寫組。全國原料藥生產工藝匯 編[M]。上海：中國醫藥工業出版社，1980, 530-533)。合成方法如下（兩步產率74.3%):
【主權項】
1. 一種沃氏氧化物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (a) 以16-烯-20-酮甾體化合物⑴為原料，將20位羰基還原得到式（II); (b) 將式（II)化合物16位雙鍵環氧化得到式（III)化合物； (c) 將式（III)化合物20位羥基氧化得到沃氏氧化物（IV) 具體步驟如下：
所述步驟（b)是在_20°C-25 °C下和有機溶劑中，式（II)化合物和過氧化物反應 0.5-2h，環氧化得到式（III);所述的有機溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯；所述的 過氧化物為間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸或過氧乙酸；所述的式（II)化合物和過氧化物的 摩爾比為1:1-2 ; 所述步驟（c)是在_78°C_25°C下和有機溶劑中，式（III)化合物和氧化試劑反應 0.l-2h，氧化得到式（IV)化合物；所述的有機溶劑是二氯甲烷、甲苯、丙酮、環己酮或二甲 亞砜；所述的氧化試劑為歐芬腦爾氧化試劑、斯文氧化試劑、戴斯-馬丁氧化試劑、2-碘酰 基苯甲酸、普菲茨納-莫法特氧化試劑、柯林斯試劑、四丙基過釕酸銨和N-甲基-N-氧化嗎 啉、瓊斯氧化試劑、科里試劑或重鉻酸吡啶鑰鹽；所述的式（III)化合物的和氧化試劑的摩 爾比為1:1-10。
2. 根據權利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于： 所述步驟（a)是在-20°C-50°C，存在或不存在有機溶劑或/和水的條件下，使用鋅 粉作為還原劑，有機酸作為添加劑，將16-烯-20酮留體化合物（I)還原反應0. 1-10小 時，得到16-烯-20-羥基留體化合物（II);所述的有機溶劑為冰乙酸、丙酸、二氯甲烷、 四氫呋喃、二氧六環、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙腈、三氯甲烷或甲苯；所述的有機酸 為冰乙酸或丙酸；所述的16-烯-20-酮留體化合物（I)、鋅粉、有機酸和水的摩爾比為 1:1-20:1-100:0-50。
3. 根據權利要求2所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述的16-烯-20-酮 甾體化合物（I)的摩爾量_〇1與有機溶劑的體積mL比為1:1-10 ;所述的有機溶劑、有機 酸和水的體積比為1:0. 01-10:0-0. 5。
4. 根據權利要求2或3所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述的反應產物 經過過濾、濃縮、水析、結晶或干燥的純化處理。
5. 根據權利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步驟（b)中，所述 的式（II)化合物的摩爾量mmol和有機溶劑的體積mL比為1:1-10。
6. 根據權利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步驟（b)中，所述 的反應產物經過洗滌、萃取、濃縮、干燥、過濾或柱層析的純化處理。
7. 根據權利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步驟（c)中，所述 的反應產物經過過濾、洗滌、萃取、濃縮、干燥、過濾或柱層析的純化處理。
【專利摘要】本發明提供了一種從16-烯-20酮合成沃氏氧化物的方法；所述的沃氏氧化物16α，17α-環氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮具有如下的結構式：所述的甾體原料16-烯-20酮具有如下的結構式：該方法從甾體原料16-烯-20酮經過鋅粉還原，高選擇性、高產率地得到具有烯丙醇結構的16-烯-20-羥基甾體化合物，環氧化后可以定量得到單一立體構型的環氧化產物，經過21位羥基氧化即可得到沃氏氧化物。該路線選擇性好，產率高，反應條件溫和，操作簡單，易于工業化規模生產。
【IPC分類】C07J71-00
【公開號】CN104610421
【申請號】CN201510069632
【發明人】丁凱, 曹偉
【申請人】中國科學院上海有機化學研究所
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月10日