一種6,6’-雙(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種6, 6' -雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖及其中間 體的制備方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 腫瘤侵襲是指惡性腫瘤細胞離開原發腫瘤向周圍組織進攻，其標志是腫瘤細胞突 破基底膜。腫瘤轉移是指惡性腫瘤細胞脫離原發腫瘤，通過各種方式轉移到其他組織或器 官繼續生長，形成與原發腫瘤相同性質的繼發性腫瘤的過程。腫瘤侵襲是腫瘤轉移的前奏， 腫瘤轉移是侵襲的繼續和結果，二者密切相關。腫瘤侵襲與轉移是惡性腫瘤的基本特征，是 臨床腫瘤患者（90%以上）死亡的最主要原因。如何防止和治療腫瘤轉移一直是腫瘤治療 的最大難關。目前采用的大多數抗腫瘤藥物主要是抑制腫瘤細胞的增殖和殺傷腫瘤細胞， 這對增殖期的腫瘤細胞特別有效，而對許多處于休眠或蟄伏期的腫瘤細胞無效；另外，腫瘤 轉移細胞增殖率較低，對常規的腫瘤化學療法也不敏感。因此，研制開發有效的抗腫瘤侵襲 與轉移藥物是抗腫瘤藥物研宄的重點領域之一。
[0003] 6,6'-雙（2,3-二甲氧基苯甲酰基）-€1，（1-0-海藻糖（0181'-751，式1)是我 們基于天然產物修飾的分子相似性、多樣性的藥物設計策略，對天然抗腫瘤侵襲化合物 Brartemicin進行結構優化，通過構建結構多樣性的海藻糖衍生物系列，篩選發現的高活性 抗腫瘤侵襲與轉移海藻糖衍生物。其結構式如下：
[0004]
【主權項】
1. 一種6,6'-雙（2,3-二甲氧基苯甲酰基）-(1，（1-0-海藻糖中間體的制備方法，其 特征在于，步驟如下： (1) 將2, 3-二甲氧基苯甲酸溶于無水四氫呋喃中，加入N，N'_羰基二咪唑，室溫攪拌， 進行羧基活化；2, 3-二甲氧基苯甲酸和N,N' -羰基二咪唑加入的質量比為（1. 1-1. 2) : 1 ; (2) 向步驟（1)羧基活化后的反應液中，加入式II所示的化合物和N-溴代丁二酰亞 胺，攪拌反應；式II所示的化合物和N-溴代丁二酰亞胺加入的質量比為7. 75:0. 16 ; (3) 向步驟⑵反應后的溶液中加入水，攪拌10-15分鐘，用二氯甲烷提取，合并有機 層，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，將濃縮后 的殘渣用乙醇-水混合溶液重結晶，得式III所示的化合物，即為6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基 苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖中間體。
2. 如權利要求1所述的6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖中間體 的制備方法，其特征在于，式II、式III所示化合物的結構式分別為：
3. 如權利要求1所述的6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖中間體 的制備方法，其特征在于，所述乙醇-水混合溶液中，乙醇、水的體積比為2:1。
4. 如權利要求1所述的6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖中間體 的制備方法，其特征在于，所述2, 3-二甲氧基苯甲酸和N，N' -羰基二咪唑加入的質量比為 1. 1:1〇
5. -種6, 6' -雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海藻糖的制備方法，其特征在 于，步驟如下：將權利要求1制備的6, 6' -雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖中 間體在弱酸條件下脫去三甲基硅基，即得6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海 藻糖。
6. 如權利要求5所述的一種6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海藻糖的 制備方法，其特征在于，6,6' -雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖制備的具體 操作為：將式III所示的化合物溶于四氫呋喃溶液中，向其中加入檸檬酸-甲醇溶液，室溫 反應2-4小時，調節反應后溶液的pH值至中性，將反應液濃縮后用四氫呋喃提取，合并有機 層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，將殘渣用乙腈重結晶，即得。
7. 如權利要求6所述的一種6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海藻糖的 制備方法，其特征在于，所述式III所示的化合物、四氫呋喃溶液加入量的比為441:1500， 單位g/mL。
8. 如權利要求6所述的一種6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海藻糖的 制備方法，其特征在于，所述檸檬酸-甲醇溶液中，檸檬酸、甲醇的比為504 :3000,單位g/ mL〇
9. 如權利要求6所述的一種6, 6'-雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）-a，a-D-海藻糖的 制備方法，其特征在于，所述反應時間為3小時。
10. 如權利要求6所述的一種6, 6' -雙（2, 3-二甲氧基苯甲酰基）_a，a-D-海藻糖 的制備方法，其特征在于，調節溶液pH值至中性所采用的是飽和碳酸鈉水溶液。
【專利摘要】本發明公開了一種6,6’-雙(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖中間體的制備方法，步驟如下：(1)將2,3-二甲氧基苯甲酸溶于無水四氫呋喃中，加入N,N'-羰基二咪唑，室溫攪拌，進行羧基活化；(2)向步驟(1)羧基活化后的反應液中，加入式II所示的化合物和催化量的N-溴代丁二酰亞胺，攪拌反應；(3)向步驟(2)反應后的溶液中加入水，攪拌10-15分鐘，用二氯甲烷提取三次，合并有機層，用飽和碳酸鉀水溶液洗滌三次，再用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，將殘渣用乙醇/水重結晶，得6,6’-雙(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖中間體，中間體在弱酸條件下脫去三甲基硅基，得6,6’-雙(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-α,α-D-海藻糖。本發明反應條件溫和，成本低廉，適合工業化生產。
【IPC分類】C07H23-00, C07H1-00, C07H13-08
【公開號】CN104610405
【申請號】CN201510070293
【發明人】劉兆鵬, 劉郁婧
【申請人】山東大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月10日