一種含氨基葡萄糖和腈基吡啶結構的gpr119激動劑及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及II型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對II型糖 尿病有治療作用的一種含氨基葡萄糖和腈基吡啶結構的GPRl19激動劑、其制備方法，以及 在制藥上的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病日益嚴重地威脅著人類的健康。在當今美國，大約有1600萬人正在忍受著 糖尿病帶來的痛苦。一型糖尿病也被稱為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它 是由于能產生胰島素的胰腺胰島e細胞被自身免疫系統破壞而引起的，目前世界上對此 病并沒有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細胞將無法吸 收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關癥狀通常出現于兒童期及青少年期。由于病程通常 較急，病癥明顯，會促使患者主動尋求醫療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非胰島素依賴 型糖尿病，表現為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌 不足或者胰島素抵抗（指身體組織不能恰當地對體內分泌的胰島素作出響應）引起的，也 就是說二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌 的胰島素。很多因素都可以導致胰島素抵抗的出現和發展，包括遺傳、肥胖、高齡和長期高 血糖等。盡管二型糖尿病可能出現在各個年齡段，但普遍發生在成年人身上，所以有時它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來二型糖尿病的發病率在兒童群體中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導致多尿、口渴、饑餓，以及 脂肪和蛋白質代謝等一系列問題。如果不加以診治，糖尿病會引起失明、壞疽，乃至腎衰竭 和心臟病等各種危及生命的并發癥。
[0004] 二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數的90% -95%。在當今西方社會，約有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美國每年導致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第七 位。在世界范圍內，超過1. 5億人受到II型糖尿病的困擾，而這一數字預計在2025年翻番。 盡管某些人是因為遺傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高熱量飲食，以及發達國家中普遍的肥胖所導致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重 的。現在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國際上已經被公認為在21世 紀對人類健康的重大威脅之一。
[0005]目前，人們對二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的 結合，在此基礎上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具 體來說還有以下幾種：胰島素促分泌劑，譬如磺酰脲類藥物，它能提高胰腺e-細胞分泌胰 島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產出葡萄糖的量；過氧化物酶增殖體 活化受體_y (PPAR-Y)激動劑，譬如格列酮類藥物，它能增強胰島素的作用；還有a-糖苷 酶抑制劑，它能阻礙腸內葡萄糖的產出。然而，現有的治療藥物還有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現，胃腸道問題，以及水腫。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射胰島素并可能同時使用口服藥物，然后 大概10%的患者會只使用飲食和鍛煉來控制病情。
[0006] 為了能將新的更有效的療法推向市場，目前有幾個領域的研宄正在進行。其方向 主要包括：減少肝糖的過量生產，增強胰島素向細胞傳遞吸收葡萄糖信號的通路，增加受葡 萄糖促進的肝臟0 -細胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面 的問題。
[0007]GPRl19是一個特別的革巴點，它是G蛋白偶聯受體里rhodopsin家族中的一員。除了 被稱作"GPR119"外，它還有其它標識，包括但不限于RUP3,Snorf25,19AJ，AXOR20和PS1。 GPR119主要表達于胰腺組織中的胰島0細胞和PP細胞，以及腸道L細胞（分泌GLP-1)和 K細胞[分泌葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)]。科學實驗已經證實，激動GPR119能提高 細胞內環磷酸腺苷（cAMP)濃度，激發細胞內的刺激-分泌偶聯，從而增加葡萄糖依賴性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見T.Sogaetal.，BiochemicalandBiophysicalResearch Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有關于GPRl19的文獻。最近也有科學報道， GPRl19激動劑可減少人腸道L細胞的凋亡。
[0008] 在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-I的分泌量減少了，GLP-I對于0-細胞的活 性依然保持，因此最近有很多針對GLP-I的研宄。這些研宄表明了GLP-I除了能刺激機體 葡萄糖依賴性地分泌胰島素外，還有別的降血糖機制，這包括但不限于：抑制餐后胰高血糖 激素的分泌，降低吸收營養到血液中的速率，以及通過減少食量來幫助控制體重。研宄結果 表明，提高GLP-I分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調，包括但不限于代謝紊亂、胃腸 道紊亂、炎癥、心理疾病、抑郁，以及神經精神疾病包括但不限于糖尿病（一型和二型）、代 謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過旺、消瘦、緊張、易怒、心肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，以 及其他中樞神經系統的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-I會迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在臨床治療上的 應用受到很大限制。據文獻報導，有幾種用來治療二型糖尿病的GLP-I的類似物正處于開 發階段，其都是經過修飾的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更長的半衰期而活性類似。其中 以BYETTA為商品名銷售的藥物是這類新藥中第一個被FDA批準上市的。然而，這些類似物 需要通過注射使用，這當然不及一個口服的能增加GLP-I分泌的藥物更令人滿意。市面上 確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-I的降解從而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA 為商品名投放到市場的sitagliptin。不過倘若有一個藥物能同時作用于L-細胞和|3 -細 胞，促進GLP-I和胰島素的內源性分泌，對二型糖尿病的治療會有更多益處，更有前途。
[0010] 本發明發現了一種GPR119的激動劑，它通過提高GIP，GLP-I和胰島素的水平， 從而在一定程度上提高機體對葡萄糖的處理能力。不僅如此，研宄表明GPR119激動劑，例 如本發明中的分子，能非葡萄糖依賴性地促進腸促胰島素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是 腸促胰島素，在過去的20年中，有大量的論文報導GIP和GLP-I具有多種多樣的生理作 用。例如見Perry，T.etal.，Curr.AlzheimerRes. ,2005, 377-385。當人體攝入營養物 質后，腸內分泌細胞K和L細胞會分別分泌GIP和GLP-I。盡管控制GLP-I分泌的機制尚 不清楚，進餐后短時間內GLP-I水平的迅速上升也許可以歸因于GIP所參與的激素刺激的 神經傳導，而一段時間后GLP-I水平的持續上升也許是由小腸末梢和結腸里的營養物質對 L-細胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是強效的促進劑，能增強身體對升高的血糖作出 的反應，提高胰島素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上顯示出，盡管GLP-I促胰島素分 泌的作用依然保持，GIP的促胰島素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者對一 次多量注入的GIP依然有良好的反應，只是對持續少量注入的方式失去敏感度（Meieret al.，Diabetes，2004, 53,S220-S224)，故此GIP活性下降的確切原因目前尚不清楚。最近的 研宄還表明，給〇b/ob小鼠持續施用一種長效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其維持 葡萄糖的體內平衡（IrwinN.etal.J.Med.Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可見，GPR119激動劑具有應用在治療糖尿病和相關聯癥狀上的價值，尤其是 對于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，血膽脂醇過 多，以及動脈硬化癥。
[0012] 本發明公開了一種含氨基葡萄糖和腈基吡啶結構的葡萄糖激酶活化劑，這些化合 物可用于制備治療II型糖尿病的藥物。
【發明內容】
[0013] 本發明的一個目的是提供一種具有式I的良好活性的GPR119激動劑。
[0014] 本發明的另一個目的是提供制備具有式I的化合物的方法。
[0015] 本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分在治療II型糖尿病 方面的應用。
[0016] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0017] 本發明具有式（I)的化合物具有下述結構式：
[0018]
【主權項】
1. 具有式I結構的化合物，
2. 合成叔刺要龍〗所沐化合物的方法：
化合物II和化合物III在堿和相轉移催化劑存在下在兩相反應體系中發生SN2取代 反應，生成化合物IV;化合物IV與化合物V在DCC(N，N' -二環己基碳化二亞胺）存在下發 生縮合反應，生成VI;化合物VI先用堿水解脫去乙酰基，而后再用酸水解脫去叔丁氧羰基 保護基，生成產物I。
3. 權利要求1所述化合物在制備治療II型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與II型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一種含氨基葡萄糖和腈基吡啶結構的GPR119激動劑、其制備方法以及在制備II型糖尿病藥物中的應用。
【IPC分類】C07H15-14, A61P3-10
【公開號】CN104610390
【申請號】CN201510079703
【發明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月13日