一種以三聯吡啶衍生物為配體的鉑(ii)配合物及合成方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配 合物及合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一，據世界衛生組織（WHO)統計， 預計2015年全年死亡人數達到900萬人（司玉昌，等。武警醫學院學報，2006,15(1): 64-65)，其致死率大約占所有疾病死亡率的第二位，超過20 %以上，僅次于心臟血管疾病。 由于各個國家工業規模的不斷擴大和環境污染等因素的影響，癌癥發生率快速增長趨勢， 因此，開發出一類或多種新型抗癌藥物是醫藥領域的重大戰略和熱點方向之一。
[0003] 自1967年美國密執安州立大學教授RosenbergB.和CampV.發現順式二氯二氨 合鉑（簡稱順鉑）具有抗癌活性以來（Rosenberg,B.;etal.Nature,I%5, 2〇5:698-699.)， 鉑類金屬抗癌藥物的合成應用和研宄得到了迅速的發展，開辟了金屬配合物抗癌藥物研宄 的新領域。其中，以順鉑為代表的數種無機鉑類抗癌藥物對如卵巢癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽 癌、前列腺癌、惡性骨腫瘤、淋巴肉瘤等在內的多種癌癥類型具有良好的治愈效果，由此，順 鉑成為癌癥治療中化療不可缺少的藥物。但是，近年來，在順鉑在臨床治療過程中伴隨著較 嚴重的毒性、耐藥性和胃腸道反應等副作用、加上順鉑存在水溶性低，其臨床應用受到明顯 限制；就這樣驅使了如卡鉑、奧沙利鉑、樂鉑、庚鉑等毒性或耐藥性更小的藥物進入臨床研 宄階段。值得我們關注的是，鉑類配合物擁有自身獨特的優勢，如引發DNA結構或功能的改 變，到目前為止這種特性是任何有機藥物無法超越。因此，功能化、靶向性、高選擇性的鉑 類抗腫瘤藥物的設計將是創新藥物的一個研宄方向、研宄理念和研宄熱點（Bowen,M.L.;et al.DaltonTrans.，2009, 9928-9236.)，并帶動了無機藥物化學的研宄。目前，以三聯吡啶 的衍生物作為配體的鉑配合物的抗腫瘤活性仍屬空白。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種新的以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配 合物，以及它的合成方法和應用。
[0005] 本發明所述的以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物即三氯?四（二甲基亞 砜）合鉑（II)化（一氯?一（4' -(1-奈基）-2, 2'，2"，6' -三聯吡啶）合鉑（II))，其結 構式如下式（I)所示：
[0006]
【主權項】
1. 一種以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物，其結構式如下式（I)所示：
2. 權利要求1所述的以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物的合成方法，其特征在 于：取如下述式（II)所示結構的三聯吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)，溶 解于極性溶劑中，進行配位反應，即得到目標產物；其中，所述的極性溶劑為水與選自甲醇、 乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合；
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的極性溶劑中，水占的體積比為 2 ?40%〇
4. 根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 取如下述式（II)所示結構的三聯吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)， 溶解于極性溶劑中，得到混合溶液； 2) 所得混合溶液置于20°C至極性溶劑的回流溫度范圍內反應； 3) 將所得反應物濃縮除去部分溶劑，靜置，析出，分離出固體，即得到目標產物。
5. 根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： a) 取如下述式（II)所示結構的三聯吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)， 溶解于極性溶劑中，得到混合溶液； b) 所得混合液置于容器中，經液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于45?135°C條件下反 應，得到目標產物。
6. 權利要求1所述的以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物在制備抗腫瘤藥物中 的應用。
7. 以權利要求1所述的以三聯吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物為活性成分制備的 抗腫瘤藥物。
【專利摘要】本發明公開了一種以三聯吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物及合成方法和應用。所述的配合物如下式(Ⅰ)所示，其合成方法為：取如下述式(Ⅱ)所示結構的三聯吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，進行配位反應，即得；其中，所述的極性溶劑為水與選自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合。申請人通過考察該配合物對多種人腫瘤細胞株的增殖抑制活性，結果表明其體外抗腫瘤活性優于與配體，與順鉑相比也表現出一定優勢，而且其對正常肝細胞HL-7702毒性非常更小(59.14±1.27μM)，顯示出良好的選擇性，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備；
【IPC分類】C07F15-00, A61P35-00
【公開號】CN104610373
【申請號】CN201510081161
【發明人】金俊飛, 黎玉蘭, 何松青
【申請人】桂林醫學院附屬醫院
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月13日