一種唑來膦酸鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種唑來膦酸鈉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 唑來膦酸鈉（Zoledronate sodium, I )，化學名為[1-輕基-2-(lH-咪唑-1-基） 亞乙基]二膦酸單鈉鹽一水合物，是由瑞士諾華公司（Novartis)研發的咪唑雜環雙膦酸 鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年10月在加拿大首次上市。隨后在歐盟、美國等 80多個國家或地區獲得批準，商品名Zometa，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥（HCM)及多 發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移。該藥能有效治療惡性腫瘤所致HCM、晚期腫瘤骨轉移和變形 性骨炎，降低骨相關事件的發生，緩解癥狀，提高生活質量，還有望用于骨質疏松癥的治療。 與其他同類藥物相比，有療效高、給藥劑量小、給藥方便、安全性較好等優點，也是目前FDA 批準的唯一對實體瘤骨轉移有效的雙膦酸鹽藥物。目前雙膦酸鹽藥物在我國尚處在臨床應 用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進的進展，市場應用前景廣闊。
[0003]現有技術中唑來膦酸鈉的合成方法反應條件比較苛刻，而且用到毒性較大的甲 醇，氯仿和氯苯，有機溶劑殘留量容易超標，產率低，產品純度低，污染環境，不符合藥用標 準，不利于工業化生產。在環境污染問題日益受到世人關注的今天，發展新的綠色有效的藥 物合成方法是藥物合成研究所面臨的一項重要課題。近年來，室溫離子液體作為一種新型 的環境友好反應介質，已在多種有機合成反應中得到了廣泛應用。與傳統的有機溶劑相比， 離子液體具有蒸汽壓極低、不易燃燒、熱穩定性好、既可作反應介質又起催化作用、可循環 再利用等諸多優點。
【發明內容】
[0004] 本發明為克服現有技術的不足而提供了一種唑來膦酸鈉的制備方法，該制備方法 工藝原料易得，操作簡便，收率高，產品純度高，環境友好且符合藥品生產的要求，適合工業 化生產。
[0005]本發明的技術方案為：一種唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：以離子液體為 溶劑，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽為原料，通過與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來 膦酸一水合物，再與氫氧化鈉反應成鹽得唑來膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲 基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙 基-2, 3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。
[0006]本發明所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于： 合成路線為：
【主權項】
1. 一種唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：以離子液體為反應介質，以咪唑-1-基乙 酸鹽酸鹽為原料，通過與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來膦酸一水合物，再與氫氧 化鈉反應成鹽得到唑來膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙 基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基_2, 3-二甲基咪唑氯鹽、 1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。
2. 根據權利要求1所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于： 合成路線為：
9 具體合成步驟為： (1) 咪唑-1-基乙酸乙酯的合成 向反應容器中依次加入咪唑和離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，攪拌加熱 升溫至60°C，保溫回流下滴加氯乙酸乙酯，滴畢保持回流攪拌16h，TLC監測反應終點顯示 無原料點，反應畢，降至室溫，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品； (2) 咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽的合成 將步驟（1)得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反應容器中，加入濃鹽酸，放熱升溫 至85°C，繼續加熱升溫至回流，在回流狀態下攪拌反應10h，反應畢，減壓蒸干溶劑，向殘余 物中加入無水乙醇，攪拌2h，抽濾，再將濾餅于80°C常壓干燥，得到白色固體咪唑-1-基乙 酸鹽酸鹽； (3) 唑來膦酸一水合物的合成 向反應容器中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸鹽和質量濃度為85%的磷酸溶液，加熱升溫至60°C滴加三氯化磷，然后于60-70°C回流 反應4h，反應畢降溫至40°C，抽濾，將濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，在攪拌的狀態 下加熱回流反應6h，反應結束，熱濾，濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，繼續在攪拌的 狀態下加熱回流反應6h，合并濾液，減壓蒸干，得黃色油狀殘余物，向殘余物中緩慢加入體 積比為1:1的丙酮-乙醇混合液，攪拌，析出固體，15min后，抽濾，濾餅于去離子水中重結 晶，抽濾，得到白色固體唑來膦酸一水合物； (4) 唑來膦酸鈉的合成 將步驟（3)得到的唑來膦酸一水合物用水溶解后，加入氫氧化鈉，共回流30min，冷卻 結晶，過濾，得粗品唑來膦酸鈉，母液濃縮一半后又得粗品，合并后加蒸餾水和異丙醇，加熱 溶解，加活性炭脫色，過濾去炭，冷卻結晶，過濾，水洗，于40-60°C干燥得到唑來膦酸鈉。
3. 根據權利要求2所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（3)中向反應容器 中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽和質量濃度為85% 的磷酸溶液，加熱升溫至60°C滴加三氯化磷的時間為4-4. 5h。
4. 根據權利要求2所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（3)中滴加三氯化 磷后的回流反應溫度為65°C。
5. 根據權利要求2所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（4)中唑來膦酸一 水合物與氫氧化鈉的摩爾比為1. 6:1。
6. 根據權利要求1所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：所述的離子液體反應 介質能夠重復循環使用。
【專利摘要】本發明公開了一種唑來膦酸鈉的制備方法，屬于藥品合成技術領域。本發明的技術方案要點為：一種唑來膦酸鈉的制備方法，以離子液體為反應介質，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽為原料，通過與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來膦酸一水合物，再與氫氧化鈉反應成鹽得到唑來膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基-2,3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。本發明原料易得，操作簡便，收率高，產品純度高，環境友好且符合藥品生產的要求，適合工業化生產。
【IPC分類】C07F9-6506
【公開號】CN104610357
【申請號】CN201510001167
【發明人】郝二軍, 蔣小涵, 劉玉俠, 張倩, 王東超, 謝明勝, 王海霞, 郭海明, 李恭新
【申請人】河南師范大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月5日