一種氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，屬于醫藥生產
技術領域。
【背景技術】
[0002] 亞砜酯類化合物2是合成氧頭孢烯類抗生素的重要中間體。以該中間體為原料， 根據美國專利US4532233、US4138486及德國專利DE2355209所述的合成方法能制備廣譜抗 生素藥物氟氧頭孢鈉及拉氧頭孢鈉。
[0003] 氧頭孢烯類抗生素的關鍵中間體亞砜酯（化合物2)可由6-氨基青霉烷酸 (6-APA)為原料制備：6-APA(化合物1)溶于碳酸氫鈉的水溶液中，滴加苯甲酰氯的丙酮 溶液，反應得鈉鹽（化合物3)。酸性條件下，經過氧乙酸氧化得亞砜酸（化合物4)。然后 在過氧乙酸丙酮溶液作用下，與二苯甲基正離子酯化得亞砜酯（化合物2)。參考文獻見 JP2005179336 ;EP17419 ;CN101538274JP56012395JP2004168775 ;US4366316。其反應路 線如下：
【主權項】
1. 一種氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，其特征在于，通過如下步驟 實現：
1 2 堿性溶液中，加入化合物1，室溫下攪拌，滴加保護氨基的反應試劑，室溫反應，調PH=l-2 ;而后將保護羧基的反應試劑溶于反應溶劑中，加入體系，同時分批加入過氧化劑， 室溫下攪拌反應，緩慢滴加醇類溶劑，攪拌；經抽濾得白色粗品，水洗滌，烘干即可； 所述的保護氨基的反應試劑為苯甲酰氯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯中的任意一種； 所述的保護羧基的反應試劑為二苯甲酮腙、二苯甲酮亞胺、二苯基重氮甲烷中的任意 一種； 所述的堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫 鈉中的任意一種； 所述的過氧化劑為過氧化二異丙苯、過氧化二叔丁基、過氧化苯甲酸叔丁酯、2-過氧化 丁酮、3-氯過氧苯甲酸、過氧化十二酰中的任意一種； 所述的反應溶劑為二氯甲烷、石油醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、異丙 醇、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六環、乙酸、蒸餾水中之一或其中任意兩種或 三種的混合物。
2. 如權利要求1所述的氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，其特征在 于，反應溫度為20°C~25°C。
3. 如權利要求1所述的氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，其特征在 于，保護氨基的反應試劑用量為化合物1摩爾量的1. 〇〇~1. 30倍。
4. 如權利要求1所述的氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，其特征在 于，保護羧基的反應試劑用量為化合物1摩爾量的1. 70~2. 40倍。
5. 如權利要求1所述的氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，其特征在 于，過氧化劑用量為化合物1摩爾量的2. 00~3. 50倍。
【專利摘要】本發明公開了一種氧頭孢烯類抗生素中間體亞砜酯的安全生產方法，屬于醫藥生產技術領域。本發明以6-氨基青霉烷酸(化合物1)為原料，采用“一鍋煮”的策略合成了[2S-(2α, 5α, 6α)]-6-苯甲酰胺基-3,3-二甲基-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(化合物2)。與傳統生產技術相比，本發明采用溫和的過氧化劑，一方面避免了具有爆炸性的三聚過氧丙酮的產生，消除了安全隱患。另一方面，目標產物直接從反應體系中析出，簡化了生產工藝并且產率較高。同時，無需使用低溫反應設備，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D499-08, C07D499-74
【公開號】CN104610278
【申請號】CN201510011269
【發明人】劉宏民, 付冬君, 張恩, 李峰, 劉英超, 馬立英, 張彥嶺, 王亞娜, 鄭甲信
【申請人】鄭州大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月9日