一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，屬于藥 物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 氧頭孢稀類抗生素如拉氧頭孢（Latamoxef)或氟氧頭孢（Flomoxef)是一類廣譜 抗菌藥物，其對多種革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性，效果比一般頭孢菌素強4?16倍。
[0003] 工業生產中，可參考美國專利US4532233、US4138486及德國專利DE2355209的合 成方法，以化合物2制備氧頭孢稀類抗生素拉氧頭孢（Latamoxef)及氟氧頭孢（Flomoxef)。
[0004] 氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體2可由3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨 基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸（7-ACA)為原料制備。參考文獻見Tetrahedron Lett.，1982, 23, 3379 及SynthCommun.，1988, 18, 763。反應路線一如下：
【主權項】
1. 一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，其特征在于，以化合 物1為原料經烯丙位羥基化合成化合物2,步驟如下：
將中間體1溶解在溶劑中，加入相轉移催化劑和催化劑，室溫反應；冷卻至-5°C~0°C， 緩慢加入氧化劑，TLC檢測反應完全；室溫下，體系傾入到亞硫酸鈉水溶液中，攪拌，靜置分 層；有機相用依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水，飽和食鹽水洗滌，經抽濾，濾液減壓蒸干，干燥， 重結晶，得到中間體2; 所述的催化劑為二氧化硒、氧釩基乙酰丙酮酯、二苯基二硒、碘化亞銅中之一或幾種的 混合物； 所述的氧化劑為氧氣、過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸、次氯酸鈉、次氯酸鈣、過氧乙酸、 過氧化氫、重鉻酸鈉中之一或幾種的混合物； 所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨、0 _環糊精、四苯基溴化磷、氫氧化四甲銨中任 意一種； 所述的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水、甲苯中之一或其中任意兩種或三種的混合物。
2. 如權利要求1所述的烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，其特 征在于，催化劑用量為化合物1摩爾量的0. 5~3. 0倍。
3. 如權利要求1所述的烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，其特 征在于，氧化劑用量為化合物1摩爾量的0. 1~3. 0倍。
【專利摘要】本發明公開了一種烯丙位羥基化制備氧頭孢烯類抗生素關鍵中間體的方法，屬于藥物合成技術領域。本發明以[1R-[1α,5α]]-3-甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物1)為原料，通過烯丙位羥基化一步合成了[1R-[1α,5α]]-3-羥甲基-2-(7-氯代-3-苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-丁烯酸二苯甲酯(化合物2)。與現有技術相比，本發明有效縮短了氧頭孢烯類抗生素的合成路線，規避了氯氣及重金屬試劑的使用，在工業生產中也無需使用避光設備，后處理方便，成本低廉，非常適合工業化生產。
【IPC分類】C07D498-04
【公開號】CN104610277
【申請號】CN201510011336
【發明人】劉宏民, 付冬君, 張恩, 劉英超, 李峰, 張彥嶺, 馬立英, 鄭甲信, 王亞娜
【申請人】鄭州大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月9日