一種維納卡蘭鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種維納卡蘭鹽酸鹽的制備方法， 屬于化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 維納卡蘭是一種新型的心房選擇性的III類抗心律失常藥物。由加拿大 Cardionme Pharma制藥公司和美國Astellas Pharma制藥公司共同研制開發，作用機制是 在心房顫動發作期選擇性地阻滯心房的鈉和鉀（IKur)離子通道，抑制IKur電流能延長心 房的動作電位時程，降低發生心律失常的危險。從現有的數據來看，在轉復新近發生的心房 顫動上它顯示良好的有效性和安全性，療效好于胺碘酮，臨床上用于治療心房纖維性顫動。
[0003] W02004099137和W02005018635中報道了以（R) -3-羥基吡咯烷為原料，經過選擇 性氨基Boc保護，再用芐基保護羥基，脫去Boc保護基后與1，2-環氧環己烷進行加成反應， 將生成的羥基做成Ms離去基團，與側鏈進行S N2反應，經過手性制備分離得到光學純度化 合物，用鈀碳脫去保護基得到光學活性中間體。該路線原料價格較高，路線較長，沒提供可 行的手性拆分方法，尤其最后脫保護要用到重金屬鈀催化劑，不利于口服藥物的開發。
【主權項】
1. 一種維納卡蘭鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1)將化合物A-1與氨基保護劑加入到溶劑中，向得到的反應液中加入堿，于-5? 35°C下進行選擇性氨基保護反應1?2小時，得到化合物A，其中，PG為保護基團；
⑵將化合物B-1加入到溶劑中，降溫到0?5°C，加入堿，于0?35°C下攪拌1小時， 加入親電試劑，于-5?35°C下進行親核加成反應1?2小時，得到化合物B，其中，LG為離 去基團；
(3) 將化合物A和催化劑分別加入到溶劑中，攪拌至化合物A和催化劑完全溶解后，加 入化合物B，于-5?35°C下進行親核取代反應9-12小時，得到化合物D，其中，PG為保護基 團，LG為離去基團；
U (4) 將化合物D和脫保護試劑加入到溶劑中，于-5?35°C下進行脫保護反應6?16 小時，得到化合物E，其中，PG為保護基團；
(5) 將化合物C-1與化合物C-2加入到溶劑中，于20?55°C下反應15?17小時，得 到化合物C;
(6) 將化合物E加入到溶劑中，室溫攪拌下加入化合物C，向得到的反應液中加入酰氯， 于20?55°C下進行環化反應2?6小時，得到化合物F;
(7) 將化合物F與還原劑加入到溶劑中，于-5?85°C下進行還原反應16?24小時， 得到化合物G;
(8) 將化合物G加入到鹽酸/醇溶液中，成鹽反應12?36小時，得到化合物G的鹽酸 鹽。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的堿為碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；所述的溶劑為1，4-二 氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的氨 基保護劑包括Fmoc保護劑、Cbz保護劑、Boc保護劑或Bn保護劑。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述的堿為氫化鈉，叔丁 醇鉀，叔丁醇鈉碳酸鉀，氫氧化鉀或氫氧化鈉；所述的溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳 或1，2-二氯乙烷；所述的化合物B為下述化合物的一種：
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述的溶劑為二氯甲烷， 三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或四氫呋喃；所述的催化劑為三氟甲磺酸、氟硼酸乙醚溶液或三 氟化硼。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（4)中所述的溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷、四氫呋喃或1，4-二氧六環；所述的脫保護試劑包括脫Fmoc保護試劑、脫Cbz保 護試劑、脫Boc保護試劑或脫Bn保護試劑。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的脫Fmoc保護試劑為二乙胺、 哌啶、嗎啉、DBU或TBAF;所述的脫Cbz保護試劑為鹽酸、鈀/碳/氫氣、鈀/碳/甲酸、鈀/ 碳/甲酸胺或鈀/碳/環己烯；所述的脫Boc保護試劑為鹽酸或三氟乙酸；所述的脫Bn保 護試劑為鈀/碳/氫氣、鈀/碳/甲酸、鈀/碳/甲酸胺或鈀/碳/環己烯。
7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（5)中所述的溶劑為乙酰氯、丙 酰氯、丁酰氯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃或1，4-二氧六環；所述的酰氯為乙酰氯、丙酰 氯或丁酰氯。
8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（6)中所述的溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷、四氫呋喃或1，4-二氧六環；所述的酰氯為乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。
9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（7)中所述的還原劑為硼烷二甲 硫醚溶液、硼烷四氫呋喃溶液、氫化鋁鋰、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化鈉/三氟化硼、硼氫 化鈉/碘或硼氫化鈉/氯化鋅；所述的溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷或三氯甲 烷。
10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（8)中所述的鹽酸/醇溶液為 鹽酸/甲醇溶液、鹽酸/乙醇溶液或鹽酸/異丙醇溶液。
【專利摘要】本發明公開了一種維納卡蘭鹽酸鹽的制備方法。該方法以選擇性氨基保護、親核加成、親核取代、脫保護、環化、還原、成鹽等反應制得化合物維納卡蘭鹽酸鹽。并經過核磁分析測試技術確認了其結構。它采用價廉易得的起始原料來制備，制備方法具有操作簡單、條件溫和、易于工業化生產等特點，且避免了使用重金屬，利于口服藥的開發。
【IPC分類】C07D207-12
【公開號】CN104610121
【申請號】CN201510007991
【發明人】李元珍, 劉津愛, 寧瑞博, 王明新
【申請人】北京哈三聯科技有限責任公司, 哈爾濱三聯藥業股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月7日