用于治療癌癥的化合物和方法
【專利說明】用于治療癌癥的化合物和方法
[0001] 本分案申請是基于申請號為200880117674. 2,申請日為2008年12月12日，發明 名稱為"用于治療癌癥的化合物和方法"的原始中國專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2007年12月12日提交的美國臨時申請No. 61/007,371的優先權，該 文獻的說明書全文被并入本文。
[0004] 發明背景
[0005] S-二甲基胂基谷胱甘肽（SGLU-1)是目前被制備用于治療癌癥的有機砷化物。迄 今為止，用于合成SGLU-1的方法是兩步法，其中第一步涉及用次磷酸還原二甲胂酸。使人 遺憾地是，使用次磷酸產生作為副產物的膦氣體，大量的膦氣體可帶來危險。該合成法的 第二步要求使用吡啶作為堿，吡啶很難從最終產物中被完全地除去。另外，吡啶的高沸點 以及與藥物的親合力增加了干燥SGLU-1所需的時間。需要提供安全和有效率的用于合成 SGLU-1的大規模生產方法。另外，需要合成具有更高純度的SGLU-1的方法。
[0006] 發明概述
[0007] 本發明一方面涉及用于合成式（I)的化合物的方法，
【主權項】
1. 用于合成式（I)的化合物的方法
其中 X是S或Se ; W是0, S或佩化)，其中R在每種情況下獨立地是H或Ci_2燒基； n是0或1 ; R哺R2獨立地是Ci_2。燒基； R3是-H 或 C。_6燒基-C00R 6; R3'是H，氨基，氯基，面素，芳基，芳燒基，雜芳基，雜芳燒基，駿基，Ch。燒基，C 1_1。締基或 訣基； R4是-OH，-H，-CH 3, -0C做Ci_i。芳燒基，-0C做C 1_1。燒基，-0C做芳基或谷氨酷胺； R5是-OH，氯基，C 1_1。燒氧基，氨基，0-芳燒基，-0C做C 1_1。芳燒基，-0C做C 1_1。燒 基，-0C(0)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是H或C H0燒基， 包括使具有式（II)結構的化合物 巧 1) (R2)AsC1 (II) 與具有式（III)結構的化合物
在含水或醇性溶劑中并在沒有化晚的存在下反應，W提供式（I)的化合物。
2. 權利要求1的方法，其中式（III)的化合物具有W下結構：
3. 權利要求1或2的方法，其中所述反應在非芳香胺堿的存在下進行。
4. 權利要求3的方法，其中非芳香胺堿是=己胺。
5. 權利要求1-4中任一項的方法，其中溶劑體系包含己醇和水。
6. 權利要求5的方法，其中水與己醇的比率（v/v)為約2:1到約1:2。
7. 權利要求6的方法，其中水與己醇的比率（v/v)為約1:1。
8. 用于純化式（I)的化合物的方法，
其中 X是S或Se ; W是0, S或佩化)，其中R在每種情況下獨立地是H或Ci_2燒基； n是0或1 ; R哺R2獨立地是Ci_2。燒基； R3是-H 或 C。_6燒基-C00R 6; R3'是H，氨基，氯基，面素，芳基，芳燒基，雜芳基，雜芳燒基，駿基，Ch。燒基，C 1_1。締基或 訣基； R4是-OH，-H，-CH 3, -0C做Ci_i。芳燒基，-0C做C 1_1。燒基，-0C做芳基或谷氨酷胺； R5是-OH，氯基，C 1_1。燒氧基，氨基，0-芳燒基，-0C做C 1_1。芳燒基，-0C做C 1_1。燒 基，-0C(0)芳基或甘氨酸取代基；和 R6是H或C H0燒基， 包括 (a)在攬拌的同時將與己醇和水二者可混溶并降低式（I)化合物的溶解度的醇性或極 性非質子溶劑加入到所述化合物的含水或醇性溶液中；和 化）過濾生成的漿料。
9. 權利要求8的方法，其中式（I)的化合物是
或其藥學可接受的鹽。
10. 權利要求9的方法，其中醇性或非質子溶劑是丙酬。
11. 權利要求8或9的方法，進一步包括 (a)制備式（I)的化合物在水中的溶液； 化）過濾所述溶液； (C)減少水的量； (d) 加入降低所述化合物的溶解度的與水可混溶的極性非質子溶劑W形成漿料；和 (e) 過濾生成的漿料。
12. 用于合成具有式（II)結構的化合物的方法， 巧 1) (R2)AsC1
(II) 其中 Ri和R 2獨立地是C 1_2。燒基，優選獨立地選自甲基，己基，丙基和異丙基； 包括用氯化錫（II)還原具有結構（VII)的化合物 巧 1) (R2)As(0)0H (VII)。
13. 權利要求12的方法，其中Ri和R 2獨立地選自甲基，己基，丙基和異丙基。
14. 權利要求13的方法，其中Ri和R 2都是甲基。
15. 式（IV)的化合物
其中所述化合物通過HPLC測量的純度為至少97% ;和 所述化合物不含化晚。
16. 用于評價有機神化物的樣品的純度的方法，其中在所述樣品中至少90%的有機神 化物是式IV的化合物或其鹽，
包括檢測在所述樣品中的式VIII化合物或其鹽的存在
17. 權利要求16的方法，其中檢測包括使用HPLC分析樣品。
18. 權利要求16的方法，其中檢測包括使用質譜法分析樣品。
19. 權利要求16的方法，其中檢測包括使用NMR分析樣品。
20. 用于監控樣品中的式VIII的化合物或其鹽的存在的方法，
包括一周一次檢測權利要求1-4中任一項的樣品中的式VIII化合物或其鹽的量并歷 時一個月。
21. 制備式IV化合物或其鹽的藥物制劑的方法，
包括測定在式IV的化合物的樣品中存在的式VIII化合物或其鹽的量
并且如果式VIII化合物的量相對于式IV化合物小于約5% (w/w)，則加入藥學可接受
的稀釋劑、載體或賦形劑。
22. 權利要求21的方法，其中式VIII的化合物的存在量相對于式IV的化合物小于約 2%。
23. 權利要求22的方法，其中式VIII的化合物的存在量相對于式IV的化合物小于約 1%。
24. 根據權利要求21到23中任一項的方法制備的藥物制劑。
25. 口服劑型，其中該口服劑型包含權利要求24的藥物組合物。
【專利摘要】本發明提供了用于合成有機砷化物的方法。許多的這些化合物具有強力的體外抗多種人的實體和血液學由來的腫瘤細胞系以及抗白血病患者的惡性血細胞的細胞毒活性。
【IPC分類】C07F9-72, G01N30-02, G01N27-62, G01N24-08, A61K31-285
【公開號】CN104592302
【申請號】CN201410601625
【發明人】J·C·小阿梅迪奧, F·W·瓦利高拉
【申請人】日本蘇愛康制藥有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2008年12月12日
【公告號】CA2705467A1, CN101874034A, EP2231684A1, EP2231684A4, US20100331403, WO2009075870A1, WO2009075870A9