一種苯甲酸阿格列汀的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲酸阿格列汀 的制備方法。
【背景技術】
[0002] 中國健康教育中心公布的"中國慢病監測及糖尿病專題調查"結果顯示，我國18 歲及以上居民糖尿病患病率為9. 7%，60歲以上老年人患病率高達19. 6%，全國約有成年糖 尿病患者9700萬人其中2型糖尿病占到總患者的90%。9700萬這個數字是2012年初期統 計的，估計到2025年或者是2030年，發達國家像歐洲和美國，他們糖尿病的人數增長130%。 而我們發展中的國家因為經濟發展速度非常快，因此我們糖尿病的人數增長200%。所以不 但現在、未來糖尿病對中國健康都是一個嚴重的威脅。苯甲酸阿格列汀是一種絲氨酸蛋白 酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽l(GLP-l)和葡萄糖依賴性 促胰島素多肽（GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效，對治療2型糖尿病 有很好的治療效果。
[0003] 苯甲酸阿格列汀的英文名稱：Alogliptin Benzoate,化學名稱：（R) -2-〔 (6-(3-氨基哌啶-1-基）-3_甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1(2H)_基）甲基〕芐腈 苯甲酸（I)，CAS號：850649-62-6,結構式：
【主權項】
1. 一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原 料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應得到2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-1(2H)_基)甲基)芐腈，繼而以異丙醇為溶劑在堿性條件下與（R)-3-氨 基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應，反應完全后，加水，調pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚 體雜質以及殘留原料及其他雜質，碳酸鉀調PH值至堿性，二氯甲烷提取取產品、濃縮得到 阿格列汀的粗品，再經過重結晶，除去殘留的二聚體雜質，得到阿格列汀的精制品，最后于 苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀，經過重結晶得到高純度的苯甲酸阿格列汀。
2. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到 阿格列汀的精制品的方法是：每克阿格列汀加入到5倍體積的溶劑中，加熱到60°C，全部溶 解后，降溫到室溫，然后〇°C保存24小時，過濾。
3. 根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述0°C析晶過程 中要開啟攪拌。
4. 根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述析晶過濾后 所得固體要用〇 °C的溶劑淋洗一次。
5. 根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到 阿格列汀的精制品中所用溶劑為以下任意一種：甲醇、乙醇、乙酸乙酯與乙醇混合溶劑、異 丙醇與甲醇混合溶劑。
6. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到 高純度苯甲酸阿格列汀的方法是：氮氣環境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升純凈水，70 攝氏度加熱攪拌下，使固體全部溶解，停止加熱、攪拌，緩慢冷卻到室溫，再零攝氏度靜止24 小時，有固體顆粒析出，過濾、烘干得到高純度苯甲酸阿格列汀。
7. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述 2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基)芐腈與（R)-3-氨 基哌啶二鹽酸鹽取代反應時提供堿性條件所用的試劑為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。
8. 根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述合成（R)-2-〔 (6- (3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基〕芐腈時各 物料的物質的量比例為：2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基） 甲基)芐腈：（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽：N，N-二異丙基乙胺或三乙胺=1:1. 5-2. 0:2. 0-4. 0。
9. 根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述合成（R)-2-〔 (6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1(2H)_基）甲基〕芐腈 時反應溫度為60-65°C ;調酸的pH值范圍是0-1 ;萃取所用的溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
10. 根據權利要求1-9任一項所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： (1) 6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴反應： 反應瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基芐溴，以甲苯為溶劑，堿性條件下攪 拌，加熱到65-75°C之間，反應完全，停止加熱冷卻至室溫，固體析出過濾，得到類白色固 體，固體用純凈水攪拌洗滌2次，過濾、鼓風烘干得到2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基）芐腈； (2) 2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲基）芐腈與 (R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽取代反應： 反應瓶中加入2- ((6-氯-3-甲基-2-1，4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲 基）芐腈和（R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽，以異丙醇為溶劑，堿性條件下攪拌，加熱到60-65°C 之間，反應完全，停止加熱，加入水，濃鹽酸調pH到0-1，二氯甲烷萃取，除去大部分二聚體 雜質以及殘留原料及其他雜質，調PH值到堿性，二氯甲烷萃取中產品，濃縮，重結晶除去二 聚體雜質，得到精制品阿格列汀； (3) 與苯甲酸成鹽： 將阿格列汀加入到適量的甲醇中室溫攪拌，待阿格列汀全部溶解后加入1. 05倍物質 的量的苯甲酸，繼續攪拌，苯甲酸全部溶解后加熱到60-70°C，有大量白色固體析出后，停 止加熱，繼續攪拌，降溫到室溫，過濾，烘干得到（R)-2_〔（6-(3_氨基哌啶-1-基）-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I (2H) -基）甲基〕芐腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀； (4) 高純度苯甲酸阿格列汀的制備： 將所得的苯甲酸阿格列汀按照：每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升純凈水，70攝氏度加 熱攪拌下，使固體全部溶解，停止加熱、攪拌，緩慢冷卻到室溫，再零攝氏度靜止24小時，有 固體顆粒析出，過濾、烘干得到高純度苯甲酸阿格列汀。
【專利摘要】本發明公開了一種(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀的制備與純化工藝。是以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈（III），繼而以異丙醇為溶劑在堿性條件下與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應，反應完全后，加水，調pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚體雜質以及殘留原料及其他雜質,碳酸鉀調水相至堿性，二氯甲烷提取取產品、濃縮得到阿格列汀的粗品，再經過重結晶，除去殘留的二聚體雜質，得到阿格列汀的精制品，后于苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀,經過重結晶得到高純度的苯甲酸阿格列汀。本發明制備工藝簡單、原料價格低廉、反應產生雜質少、純化方法簡單、產品質量高。
【IPC分類】C07C63-08, C07C51-41, C07D401-04
【公開號】CN104592195
【申請號】CN201310533972
【發明人】喬德水, 李春雷, 陳 勝, 高雪芹
【申請人】江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司, 上海復星醫藥（集團）股份有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年10月31日