一種合成2-[3-(s)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工中間體合成領域，具體是一種合成 2_[3_(S)-[3_[2_(7_氣_2_卩奎琳基）乙條基]苯基]_3_輕基丙基]苯甲酸甲醋的工藝。
【背景技術】
[0002] 孟魯司特鈉（MontelukastSodium，MK-0476)，化學名為 1_ (((1_ (R_ (3- (2_ (7_氣_2_卩奎琳基）-乙條基）-苯基）_3_ (2_輕基-1-甲基乙基）-苯 基）丙基）巰基）甲基）環丙基乙酸鈉，是由美國Merck公司開發的一種高效、低毒、安全 性好的平喘抗炎和抗過敏藥，商品名為順爾寧（Singular)，1998年在墨西哥和芬蘭首次上 市，2002年在中國上市。該藥作為一種新型的高選擇性半胱氨酰白三烯LTD4受體拮抗劑， 可與呼吸道粘膜上的白三烯LTD受體選擇性的結合，阻斷過敏介質的作用，改善呼吸道炎 癥，使氣道暢通，臨床用于治療輕中度尤其是兒童和由運動引發的哮喘及過敏癥。
[0003] 近年來，有關孟魯司特鈉的合成多有報道，例如US7476748B2、W02014034203A1、 W02008/049922A2、CN102690229A、CN1061407A等，其中孟魯司特鈉的重要中間體 2_[3_(S)-[3_[2_(7_氣_2_卩奎琳基）乙條基]苯基]_3_輕基丙基]苯甲酸甲醋（化合物 I)的合成方法也常受到關注，通過該手性中間體可以得到所需要的手性碳原子，而且手性 中間體的生產工藝優劣直接影響到該藥物的合成成本和手性純度。以化合物I作為手性中 間體直接合成孟魯司特鈉，工藝簡單快捷，適合大規模生產，因此該中間體具有廣泛的應用 前景。化合物I的結構式如下：
【主權項】
1. 一種合成2-巧-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯基]-3-哲基丙基] 苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，由2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲醋（II)和（-)0-二異松薇基氯棚燒反應，并經后處理純化得 到2-巧-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋（I);
2. 根據權利要求1所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述化合物II和（-)0 -二異松薇基 氯棚燒反應具體是；用溶劑將化合物II溶解，降溫冷卻至-20?10°C并保持在此溫度下滴 加（-)0 -二異松薇基氯棚燒，滴加完畢后，在0?60°C攬拌反應10?30h，直至反應完全。
3. 根據權利要求2所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述溶劑是二氯甲燒、二氯己燒、四氨 快喃和氯仿的一種或幾種。
4. 根據權利要求2所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述化合物II和（-)0-二異松薇基 氯棚燒的物質的量的比為1 ;1. 0?3. 5。
5. 根據權利要求2所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述滴加（-)0 -二異松薇基氯棚燒的 溫度為-10?〇°C。
6. 根據權利要求2所述的合成2-[3-(S)-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述化合物II和（-)0-二異松薇基 氯棚燒攬拌反應的溫度是20?30°C。
7. 根據權利要求1所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述后處理純化具體是；將反應液降溫 至-20?5°C，并保持在此溫度下滴加堿的水溶液，分液后用水洗有機相，有機相減壓濃縮， 然后加入溶劑并攬拌，滴加水，攬拌析出固體，最后離屯、得到化合物I。
8. 根據權利要求7所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述的堿是碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘 和碳酸氨鐘的一種或幾種。
9. 根據權利要求7所述的合成2-[3-做-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述溶劑是甲醇、己醇、丙醇和異丙醇 的一種或幾種。
10. 根據權利要求7所述的合成2-巧-(巧-[3-巧-(7-氯-2-嗟咐基）己締基]苯 基]-3-哲基丙基]苯甲酸甲醋的工藝，其特征在于，所述加入溶劑并攬拌，滴加水，攬拌析 出固體時溶劑與水的體積比為1?4 ;1。
【專利摘要】本發明公開了一種合成2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的工藝，由2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯和(-)β-二異松蒎基氯硼烷反應，并經后處理純化得到2-[3-(S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯。與傳統工藝相比，本發明顯著降低了生產成本，耗時更短且條件更溫和，有利于規模化工業生產，并以良好的收率和純度獲得孟魯司特鈉的中間體，具有很好的商業化價值，而且反應的后處理簡單，提高了工藝水平和可操作性。
【IPC分類】C07D215-18
【公開號】CN104592110
【申請號】CN201510039414
【發明人】楊尉, 黃承煥, 陳汝婷, 徐亮, 穆罕默德·馬卡
【申請人】中山奕安泰醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月26日