大環內酯雜質的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及阿奇霉素雜質的合成方法。
【背景技術】
[0002] 阿奇霉素作為第二代大環內酯類抗生素，與紅霉素相比，阿奇霉素的化學穩定性 增強，降低了紅霉素因為酸性降解而失去活性的問題，提高了血藥濃度，大大延長了半衰 期，被用于治療呼吸道、皮膚、泌尿系統和軟組織感染的藥物。該藥已被列入《國家基本藥品 名錄》，具有廣闊的市場前景。目前我國年產阿奇霉素超過1000噸，是世界上阿奇霉素的主 要生產國，其化學結構如式（I)所示：
[0003]
【主權項】
1. 一種制備阿奇霉素雜質I和雜質E的方法，其包括：將阿奇霉素與溶劑混合，加入式 (1)所示化合物進行去甲基化反應，
其中，R1，R2各自獨立地為甲基、乙基、丙基、環烷基、苯基或對甲基苯基。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其中所述R\R2同時為苯基。
3. 如權利要求1所述的制備方法，當式（1)所示化合物與阿奇霉素的摩爾比為1. 5以 下時得到阿奇霉素雜質I。
4. 如權利要求1所述的制備方法，當式（1)所示化合物與阿奇霉素的摩爾比為1. 5以 上時得到阿奇霉素雜質E。
5. 如權利要求1所述的制備方法，將阿奇霉素與溶劑混合，加入1當量的式（1)所示化 合物進行去甲基化反應，當阿奇霉素全部轉化為阿奇霉素雜質I之后，再往反應液中加入1 當量的式（1)所示化合物繼續進行去甲基化反應得到阿奇霉素雜質E。
6. 如權利要求1所述的制備方法，所述的去甲基化反應在室溫進行。
7. 如權利要求1所述的制備方法，去甲基化反應完畢后，加入碳酸氫鈉溶液洗滌，分液 后，有機層蒸干得到阿奇霉素雜質I粗品，往粗品中加入丙酮，升溫至40°C，滴加水后，攪拌 2h，過濾。
8. 如權利要求1-7任一所述的方法，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺、DMSO或它們的任意組合。
9.如權利要求1所述的制備方法，將阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代雙苯磺 酰胺，30°C反應24h后，取樣送HPLC檢測，反應完畢后，加入3%碳酸氫鈉溶液洗滌，分液后， 有機層蒸干得到阿奇霉素雜質I粗品，將阿奇霉素雜質I粗品加入丙酮中，升溫至40°C，滴 加水后，攪拌2h，過濾。
【專利摘要】本發明涉及一種制備阿奇霉素雜質I和雜質E的方法，其包括：將阿奇霉素與溶劑混合，加入式(1)所示化合物進行去甲基化反應，其中，R1，R2各自獨立地為甲基、乙基、丙基、環烷基、苯基、對甲基苯基。本發明制備阿奇霉素雜質的方法，反應可在溫和的條件下，通過控制試劑的量，本方法可以用于制備阿奇霉素雜質I和雜質E，本發明制備得到的阿奇霉素雜質的HPLC純度在98％以上。
【IPC分類】C07H17-00, C07H1-00
【公開號】CN104558069
【申請號】CN201410856452
【發明人】鐘志宏, 王世輝, 劉星星
【申請人】廣東東陽光藥業有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月31日