一氯·二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑(ii)及其合成方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種以2-苯甲酰基吡啶為配體的鉑（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)的合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴重的一類疾病。據衛生部統計，惡性腫瘤目前 已超過心腦血管疾病而居于我國城鄉居民死因的第一位。我國最為常見和危害性較為嚴重 的惡性腫瘤主要有肺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、白血病及淋巴瘤等患癌類型 (關景文.人與腫瘤，中醫激活論抗癌叢書.北京：華夏出版社，1997,1-14)。我國癌癥發 生率目前正處于快速增長階段，每年癌癥發病人數約260萬，死亡180萬，從上世紀70年代 末到本世紀初，我國癌癥病人發病數量已經增長了 80%以上。早在1965年，Rosenberg等 人就發現順鉑對乳腺癌、淋巴癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌以及白血病等多種癌癥都有很強 的抑制作用（Rosenberg，B.;etal.Nature, 1965, 205:698-699.)。此工作開創了無機金屬 配合物成為抗癌藥物的先河，為生物無機藥物化學奠定了基礎（周天澤，胡定熙，著.元 素精英.北京：海洋出版社，2000, 114.)。鉑類抗癌劑是使用最普遍的抗癌藥物，對多種 癌癥有相當好的療效。第一代鉑類抗癌藥物是順鉑。此類抗癌藥物的作用機理通常被認為 是Pt與癌細胞DNA分子超螺旋上的堿基（嘌呤、嘧啶）N原子發生了配位，形成Pt-DNA鏈 間或鏈內交聯，阻止了DNA分子的復制從而起到破壞腫瘤細胞的作用（Takahara,P.M.，et al.Nature, 1995, 377:649-652.)。順鉑對生殖系統癌癥和頭頸癌等非常有效；但其毒副作 用很大，使其臨床治療和使用受到一定限制。繼順鉑之后，1989年第二代鉑類抗癌藥卡鉑被 批準上市，其抗瘤譜與順鉑相似，但毒副作用要比順鉑小得多。到了 2002年，第三代鉑類抗 癌藥物奧沙利鉑進入臨床試驗階段，用以治療結腸癌，其抗瘤譜有別于順鉑且與之無交叉 抗藥性，毒副反應也比順鉑要小。然而，化療雖然能殺死腫瘤細胞，但同時也對人體正常細 胞形成損傷。因此，開發廣譜、高效、低毒的抗癌新藥（尤其是鉑類藥物）一直是研宄的熱 點。近些年，順鉑存在的水溶性低、有較嚴重的毒副作用，且長期臨床使用易產生耐藥性等 問題促使人們不斷研發與傳統構效關系不一致的新型鉑配合物，如環鉑、JM216、SKI2053R、 ZD0473等，其中環鉑在臨床II期的試驗中顯示其在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治療方面有一 定的應用前景；JM216是第一個進入臨床試驗的口服鉑（IV)藥物，其對頑固性前列腺癌、 小細胞肺癌有較好的效果，對其它類型的癌癥臨床試驗也正在進行中（JanReedijk,et al.Eur.J.Inorg.Chem.，2009, 10:1303 - 1312.) 〇
[0003] 2-苯甲酰基吡啶是一種毒性很低的小分子有機化合物，以2-苯甲酰基吡啶作為 活性配體的金屬配合物則少有報道。僅有SouravD等曾合成了 3種2-苯甲酰基吡啶的銅 (II)配合物，報道了其合成方法、結構及其與DNA的結合研宄（SouravD.，etal.Inorg.Chem.Acta, 2011，367:1-8)，其中2-苯甲酰基吡啶以常規的N、0雙齒螯合方式配位，文中未 見該配合物藥理活性及應用方向的報道。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種新的以2-苯甲酰基吡啶為配體的鉑（II)配 合物即一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)，以及它的合成方法和應用。
[0005] 本發明所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)，其化學結構式如下式所示：
[0006]
【主權項】
1?一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)，其化學結構式如下式所示：
2. 權利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)的合成方法，其特征在 于：取2-苯甲酰基吡啶和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑，溶解于極性溶劑體系中，進行配位 反應，即得到目標產物；其中， 所述的極性溶劑體系為水與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合；或者是二甲基亞 砜與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：取2-苯甲酰基吡啶和二氯?二（二甲 基亞砜）合鉑，加入極性溶劑體系溶解，所得混合液置于容器中，經液氮冷凍后抽至真空， 熔封，然后于60?10(TC條件下反應，得到目標產物。
4. 根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：當極性溶劑體系為水與選自甲 醇和乙醇中的一種或兩種的組合時，水在極性溶劑體系中占的體積比為5?40 %。
5. 根據權利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：當極性溶劑體系為二甲基亞砜 與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合時，二甲基亞砜在極性溶劑體系中占的體積比為 10 ?25%〇
6. 權利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)在制備抗腫瘤藥物中的 應用。
7. 以權利要求1所述的一氯?二（2-苯甲酰基吡啶）合鉑（II)為有效成分制備的抗 腫瘤藥物。
8. 根據權利要求7所述的藥物，其特征在于：所述藥物的劑型為注射劑、片劑、丸劑、膠 囊、懸浮劑或乳劑。
【專利摘要】本發明公開了一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合鉑(II)及其合成方法和應用。本發明所述化合物的合成方 法為：取2-苯甲酰基吡啶和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑，溶解于極性溶劑體系中，進行配位反應獲得；其中，所述的極性溶劑體系為水與選自甲醇和乙醇中的一 種或兩種的組合；或者是二甲基亞砜與選自甲醇和乙醇中的一種或兩種的組合。申請人通過考察該化合物對多種人腫瘤細胞株的增殖抑制活性，結果表明其具有顯著 的體外抗腫瘤活性，具有較好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。上述一氯·二(2-苯甲酰基吡啶)合鉑(II)的化學結構式如下式所示：
【IPC分類】A61K31-555, C07F15-00, A61P35-00
【公開號】CN104558047
【申請號】CN201410766979
【發明人】劉延成, 陳振鋒, 梁宏, 徐青民, 覃其品, 申文英
【申請人】廣西師范大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月12日