螺-氧化吲哚環氧乙烷衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于合成醫藥化工領域，主要涉及一種潛在生物活性的螺-氧化吲哚環氧 乙烷衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 螺-氧化吲哚結構被發現存在于天然產物和臨床藥物中，因良好生物活性使其成 為有機合成中重要的目標物。如，螺-氧化吲哚環氧乙烷類衍生物被用作利尿劑、鎮靜劑 和抗驚厥類等藥物[(a)Chem.Abstr. 1967,67, 21850a. (b)Chem.Abstr. 1969, 70,47294j.]; 其具有抗真菌、抗結核及抑制白血病細胞生長的活性[(a)Pharmazie. 2002,57,602. (b) J.Chem.Inf.Comput.Sci. 2003,43,1652.]。合成此類分子激起了越來越多化學家的興趣。
[0003]目前此類化合物的合成方法包括：卡賓或卡賓體對酮的加成，如[Synlett. 2004， 4,639-642]中，醋酸銠催化吲哚酮重氮和芳醛反應，從而構建環氧乙烷結構，但是此方法必 須用到貴金屬銠，存在環境不友好等不利因素，最重要的是產物有很強的局限性，產物的結 構中環氧的一端為吲哚酮，另外一端必須是芳基。文獻[0rg.Lett.2007,9,9]采用的以靛 紅衍生物和d-溴代乙酰胺為原料，在四氫噻吩和堿的存在下，發生環氧化反應，從而得到 螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物。此方法的不足之處在于，在反應過程中必須采用酰胺類化合 物來穩定硫葉立德，提高反應性。另外在[Chem.Eur.J. 2013,19, 2961-2965]中報道中以靛 紅衍生物、Baylis-Hillman溴為原料，在二甲硫醚和碳酸銫存在條件下得到螺-吲哚酮環 氧乙烷衍生物，但其中一個底物必須限定為Baylis-Hillman溴，且構型必須為Z式反應才 能發生，底物適應性不強。
【發明內容】
[0004] 本發明克服現有技術中存在的缺陷，提出了一種新的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物 的合成方法，以鄰（三甲基硅基）苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛紅衍生物、芳基硫醚為原料， 以CsF為堿，以有機溶劑為溶劑，通過一鍋法得到所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物，如下 反應式所示：
【主權項】
1. 一種螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以鄰（三甲基硅 基）苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛紅衍生物、芳基硫醚為原料，以CsF為堿，以有機溶劑為 溶劑，通過一鍋法得到所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物，其中，所述活性中間體苯炔是通 過鄰（三甲基硅基）苯基三氟甲磺酸酯在氟離子誘導下發生1，2_消除得到；所述合成反應 的反應式如下：
其中， R1是氫*、燒氧基、燒基、齒素、或硝基； R2是乙烯基、苯乙烯基、甲基、苯基、鄰氯苯基、鄰硝基苯基、間氟苯基、間氯苯基、或對 氯苯基； Ar是苯基、或對甲苯基。
2. 根據權利要求1所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方 法中，所述N-甲基靛紅衍生物：鄰（三甲基硅基）苯基三氟甲磺酸酯：芳基硫醚：氟化銫的 摩爾比為 1-1.6 : 1-1.2 : 1-1.5 : 3-5。
3. 根據權利要求1所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方 法中，所述N-甲基靛紅衍生物：鄰（三甲基硅基）苯基三氟甲磺酸酯：芳基硫醚：氟化銫的 摩爾比為1 : 1. 2 : 1. 5 : 3。
4. 根據權利要求1所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述 方法包括以下步驟：將所述N-甲基靛紅衍生物、芳基硫醚、氟化銫溶于所述有機溶劑中，在 0-80°C下，加入鄰（三甲基硅基）苯基三氟甲磺酸酯，反應得到所述螺-吲哚酮環氧乙烷衍 生物。
5. 根據權利要求1所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，進一步 包括，將合成反應得到的所述螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物進行分離純化。
6. 根據權利要求4所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述分 離純化是用體積比為乙酸乙酯：石油醚=1 : 50?1 : 5的溶液進行柱層析。
7. 根據權利要求1所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述有 機溶劑包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、或DMF。
8. -種根據權利要求1合成方法所得到的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物，其特征在于，所 述螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物如下結構式所示：
其中， R1是氫*、燒氧基、燒基、齒素、或硝基； R2是乙烯基、苯乙烯基、甲基、苯基、鄰氯苯基、鄰硝基苯基、間氟苯基、間氯苯基、或對 氯苯基； Ar是苯基、或對甲苯基。
【專利摘要】本發明公開了以鄰(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛紅衍生物、芳基硫醚為原料，以CsF為堿，以有機溶劑為溶劑，通過一鍋法得到所述的螺-吲哚酮環氧乙烷衍生物。其中，所述活性中間體苯炔是通過鄰(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯在氟離子誘導下發生1，2-消除得到。本發明合成方法中整個反應采用一鍋法，反應底物對環境友好，操作簡單，條件溫和，產物結構多樣，廣泛應用于天然產物和臨床藥物。
【IPC分類】C07D491-107
【公開號】CN104557957
【申請號】CN201310467765
【發明人】胡文浩, 蔡茂強, 何維杰, 徐華棟, 張人偉
【申請人】華東師范大學
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月9日