一種依魯替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及原料藥制備技術領域，具體涉及伊魯替尼（Ibrutinib)的制備方法。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼（英文名Ibrutinib，商標名IMBRUVICA)，是美國Johnson&Johnson與美 國PharmacyclicsInc.共同研發的布魯頓酪氨酸激酶（BTK)抑制劑。該藥與2013年11 月13日批準獲得上市，用于套細胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL)的治療。伊魯替 尼（Ibrutinib)的化學名為：1-[3 (R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結構式為：
[0003]
【主權項】
1. 一種依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于，4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（I)與1-[3(S)_羥基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)在 三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯催化下，經光延反應（Mitsunobu反應）制備得到依魯
具體制備方法如下： ⑴按照如下的摩爾配比準備反應物料：4_氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3， 4_d]嘧啶（I) :1-[3(S)_羥基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II):三苯基膦：偶氮二甲酸二 異丙酯=1 : 0.5?3 : 0.5?3 : 0.5?3; (2)在-201：到1001：溫度下，將4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶（I)與1_[3(S)_羥基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)、三苯基膦溶解于反應溶劑四氫 呋喃當中，然后將偶氮二甲酸二異丙酯緩慢滴加，攪拌反應直至反應結束。
2. 根據權利要求1所述的依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于：也可將三 苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯先于反應溶劑四氫呋喃中攪拌，再將4-氨基-3- (4-苯氧基苯 基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（I)和1-[3(S)_羥基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮（II)加 入，攪拌反應直至反應結束。
3. 根據權利要求1或2所述的依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于：反應 溶劑四氫呋喃，可分別由乙醚、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲 基甲酰胺替代，也可由乙醚、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基 甲酰胺的混合物替代。
4. 根據權利要求1或2所述的依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于：三苯 基勝可由其類似物正二丁基勝、-苯基甲基勝、二苯基勝、二丁基勝、-苯基甲基勝等聚合 物支載物替代。
5. 根據權利要求1或2所述的依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于：偶氮二 甲酸二異丙酯可由其類似物偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苯酯、 偶氮二甲酰二哌啶、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二甲酰胺替代。
6. 根據權利要求1或2所述的依魯替尼（Ibrutinib)的制備方法，其特征在于：反應 溫度尤其指〇°C到30°C。
【專利摘要】本發明涉及一種依魯替尼(Ibrutinib)的制備方法，在-20℃到100℃溫度下，將4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶與1-[3(S)-羥基-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，三苯基膦溶解于反應溶劑四氫呋喃當中，然后將偶氮二甲酸二異丙酯緩慢滴加，攪拌反應直至反應結束，制備得到依魯替尼。發明的技術方案原料易得，條件溫和，工藝簡單，經濟環保，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104557946
【申請號】CN201510055853
【發明人】王立強, 邱飛
【申請人】王立強, 邱飛
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年2月4日