一種魯比前列酮化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種魯比前列酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 魯比前列酮（Iubiprostone)是由SucampoPharms(蘇坎波公司）聯合雅培、武田 共同開發，于2006年01月在美國上市的選擇性氯離子通道激活劑，通過活化位于胃腸道上 皮尖端管腔細胞膜上的2型氯離子通道來促進腸液的分泌和腸道的蠕動，具有潤滑腸道、 軟化糞便、增強胃腸道蠕動功能的作用，在臨床上用于治療成人慢性特發性便秘（CIC)、18 周歲以上（含）成年女性患者伴有便秘癥狀的腸易激綜合征（IBS-C)以及成人慢性非癌性 疼痛患者因使用阿片類藥物引起的便秘（OIC)。
[0003] 魯比前列酮的化學名稱為（-)_7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(l，1-二氟戊基）-2_羥 基-6-氧代八氫環戊烷并吡喃-5-基]庚酸，在原料藥和制劑中該藥物分子以半縮酮和酮 的平衡互變形式存在，結構如下：
【主權項】
1. 一種魯比前列酮的制備方法，該方法包含如下步驟： (1) 將化合物I加入到醇類溶劑中，并在惰性氣體保護下加入催化劑、然后加入三乙基 硅烷攪拌反應；以及任選地， (2) 反應完畢后過濾，濾液濃縮得到魯比前列酮； 反應路線如下：
其中，&、馬可獨立的選自氫、取代或未取代的芐基，且R:和R2不同時為氫； 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種； 所惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣； 所述催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀、氯化鈀； 所述化合物I與三乙基硅烷的摩爾比為1:2?10 ; 所述反應溫度為-40°C至溶劑沸點； 所述攪拌反應時間為10?40分鐘。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，所述化合物I與三乙基硅烷的摩爾比為1:3?6。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，所述反應溫度為-20?40°C。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，所述攪拌反應時間為20?30分鐘。
5. 根據權利要求1或2或3或4所述的制備方法，所述化合物I與三乙基硅烷的摩爾 比為1:4。
6. 根據權利要求1或2或3或4所述的制備方法，所述反應溫度為15?30°C。
7. 根據權利要求1或2或3或4所述的制備方法，所述反應溫度為20?25°C或25? 30。。。
8. 根據權利要求1所述的制備方法，包括如下步驟： (1) 將化合物I加入到醇類溶劑中，并在惰性氣體保護下加入催化劑、三乙基硅烷后攪 拌反應； (2) 反應完畢后過濾，濾液濃縮，加入乙酸乙酯溶解濃縮剩余物，選用飽和碳酸鈉溶液、 飽和氯化鈉溶液中的一種或兩種進行洗滌，干燥后濃縮蒸干得到魯比前列酮。
【專利摘要】本發明涉及一種魯比前列酮的制備方法，起始原料在醇類溶劑中，采用三乙基硅烷作為氫源，鈀碳或氫氧化鈀作為催化劑，進行轉移催化氫化，同時脫除保護基和還原雙鍵制得。此方法相對于目前現有的催化氫化反應具有操作簡單、反應條件溫和、收率高、純度好的優點，不僅明顯縮短反應時間和反應周期，大大提高了生產效率，而且降低了對反應設備的要求，更適合工業化大生產。
【IPC分類】C07D311-94, C07C405-00
【公開號】CN104557845
【申請號】CN201510016123
【發明人】田振平, 潘雷, 高源 , 周曉東, 張貴嶺, 范傳文
【申請人】齊魯制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月13日